过去几十年来，科学家们一直在寻找更有效、更持久的癌症治疗方法。在各种各样的癌症免疫疗法中，STING激动剂已经成为一种特别有前途的方法，可以利用患者的免疫系统来对抗全身肿瘤。然而，在将STING激动剂用作癌症患者的治疗选择之前，仍有一些关键障碍需要克服。例如，由于药物缺乏稳定性和免疫细胞吸收不良，静脉给药STING激动剂往往无效。

2023年7月13日，麻省理工学院（MIT）的研究人员在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上发表了题为：Investigation of the enhanced antitumour potency of STING agonist after conjugation to polymer nanoparticles 的研究论文。

该研究设计了一种基于聚(β-氨基酯)的纳米颗粒（NP），将其与STING激动剂环二核苷酸（CDN）共价偶联，这种递送方式能够实现STING激动剂在到达目标免疫细胞时释放，不仅可以根除小鼠体内肿瘤，还能训练它们的免疫系统识别和消除未来的肿瘤，达到培养免疫记忆、防止癌症复发的效果。

论文通讯作者 Natalia Artzi 研究员表示，这项研究的目标是利用STING激动作用来指导免疫系统将癌细胞视为入侵者，这就需要设计稳定有效的纳米结构，使STING能够到达正确的器官和正确的细胞，进而发挥相应作用。

STING是对病毒和细菌免疫反应的关键调节因子，病毒或细菌感染时产生的环二核苷酸（CDN），能够附着并激活STING蛋白，激活的STING向免疫系统发出存在入侵者的警报。这种激活促使促炎细胞因子的产生，进而激活免疫细胞，例如自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞，将它们聚集到感染区域以清除感染。

之前的研究显示，癌细胞系中通常STING信号被抑制，并且STING蛋白的表达随着某些癌症类型（例如黑色素瘤）的进展而降低。这些发现表明，STING激动剂，或在肿瘤环境中激活STING通路的药物，可能具有抗肿瘤作用。

癌细胞能够通过伪装为人体正常细胞来逃避STING通路的识别，因此，研究人员一直希望能通过向肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结（TdLN）中的免疫细胞递送STING激动剂，教会免疫系统识别和攻击癌细胞。为了实现外源性的STING激活，研究人员合成了CDN的小分子模拟物，在临床前模型中产生了显著的癌症治疗效果，当与其他治疗方法联合使用时，效果还能进一步增强。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种新型纳米颗粒结构，可以更有效地将CDN分子递送到免疫细胞中。这种纳米颗粒结构直接将实验室合成的CDN与由聚(β-氨基酯)（pBAE）制成的纳米颗粒偶联起来，使CDN在注射到体内时更加稳定和有效，从而增加了其治疗窗口期。这种纳米颗粒结构将CDN直接靶向肿瘤，只有在到达目标肿瘤细胞时才释放CDN。

为了评估这种方法的有效性，研究团队将CDN纳米颗粒（CDN-NP）给予患有黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌肿瘤的小鼠。结果显示，CDN-NP结构被肿瘤微环境和次级淋巴器官（例如脾脏）中的目标免疫细胞吸收，为小鼠提供了对未来肿瘤的长期免疫。在初次治疗60天后，将存活的小鼠重新引入肿瘤，这些小鼠能够自行抑制肿瘤，防止癌症复发。

在这项研究中，研究团队还制定了一套设计规则，在提供免疫治疗时必须考虑这些规则，包括次级淋巴器官在决定治疗结果中的作用。他们发现，脾脏在指导免疫系统产生免疫记忆方面发挥着关键作用。

除了解决关于癌症和免疫学的基本问题，这项研究还显示了改进的基因治疗递送系统在治疗癌症等疾病中的潜力。论文通讯作者 Natalia Artzi 研究员表示，这项研究通过使用一种既稳定又有效的新型纳米结构来解决免疫系统和癌症之间的基本相互作用。这项研究还证明了靶向次级淋巴器官（例如脾脏），对于产生持久的抗肿瘤反应至关重要，这对我们如何看待免疫治疗的递送具有重要意义。

论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-023-01447-7