近期，针对成熟品种的新给药路径研究引发关注。

1月末，绿叶制药发布消息，醋酸戈舍瑞林缓释微球的3个月长效剂型获批进入临床。公司的同款1个月用药一次的微球正处于上市审批阶段，申报适应症为前列腺癌和乳腺癌。

戈舍瑞林是一种促性腺激素释放激素激动剂，用于乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜异位症的治疗。自1996年，阿斯利康的戈舍瑞林缓释植入剂“诺雷得”获批上市后，26年在中国市场占据主导地位。

绿叶此次推出的是微球剂型，一个技术壁垒很高的创新剂型。

微球，是近几年国内外缓控释剂中一种主要的创新剂型。相比其他制剂，缓释微球具有长效缓释和靶向作用。对于恶性肿瘤等需要长期给药的慢性病治疗，微球制剂具有很强的临床优势。

但全球范围内，微球制剂开发并不多。研发难度大是重要原因。

国家药监局数据显示，国内企业共有7款微球制剂上市，包括绿叶、恒瑞、丽珠集团和北京博恩特药业等。外资品种较多，比较出名的有阿斯利康的“百达扬”、诺华的“善龙”等。微球递送方式作为复杂载药技术的一种，已逐渐受到国内企业重视。

药物释放周期最高达6个月

注射剂的递送方式一般为水溶、乳剂等，微球、纳米、脂质体等则属于复杂的新型递送技术。相较于传统注射剂而言，这些注射剂给药方式更加方便，靶向性强，也有着更高的技术壁垒。

疫情期间全球广泛接种的mRNA疫苗，使用的就是纳米颗粒脂质体递送系统，能够保证将信使RNA大分子递送到细胞内，发挥免疫效果。

微球技术相对成熟。上世纪八十年代，日本武田就已经研发出注射用亮丙瑞林的微球产品。中国首款微球药物是2009年获批的丽珠集团注射用醋酸亮丙瑞林微球。起步虽然不算晚，但多年来国内微球药物发展却不快。

全球范围来看，截止到2021年10月，微球制剂第一大技术国是美国，申请专利总数占全球微球制剂专利的66.34%；其次是中国，占全球的9.03%。欧洲专利数排名第三。

微球本身是一种微囊化技术，制剂的大小大致在1到250μm之间。它是由聚合物材料将药物包裹或吸附在它的内表面。经注射后，聚合物材料在体内降解，在单位时间内以一种稳定的速率实现长效的释放。

在长达1个月、3个月甚至6个月的周期里释放药物成分，这是微球制剂的最大特点。微球可以根据临床需求，选用不同材料来实现药物的释放速度和程度，而且微球能够维持有效的血药浓度，减少药物的毒副作用。微球本身也能和人体部分细胞组织有亲和性，从而实现靶向性。这些使得微球有着更高的临床优势。

米内网数据显示，包括进口品种在内，8款微球制剂2020年在中国各级医疗机构终端合计销售额为48.95亿元，同比增长27.22%。其中绝大部分微球销售增长都高于10%，诺华的肢端肥大症药物“善龙”（奥曲肽微球）销售增长88.16%。

全球范围来看，微球品种也不多，仅10多个上市品种。主要由诺华、强生、艾伯维控制市场。

图源：《长效微球制剂产业化研究进展》
刊自《中国药学杂志》

企业入局高端复杂制剂

改良型制剂目前在国内属于二类新药，在国内创新体系认定中地位要低于一类新药。复杂改良剂型的开发难度也并不低，因此少有企业选择用大成本去做投入。

不过，二类新药同样可以获得不错的专利保护期。据披露，绿叶制药已在国内获得戈舍瑞林微球药物组合物的专利，还在2014年提交了专利合作协议(PCT)申请，美国、欧洲和日本已经获得了批准。

要实现药物被微球包埋、或者吸附在聚合物分子表面都不容易。每个微球仅几十微米到几百微米的粒径，在制剂过程中，最基本的包封率和粒径统一即使使用光学显微镜依旧不能满足要求。生产过程中还需要达到实验室级别的无菌生产。微球的生产从实验室走向产业化控制难度更高。绿叶现在啃下的这块骨头，对于后来者而言都是不小的挑战。

微球制剂大致分为孔性微球制剂、双层微球制剂、磁性微球制剂。复合微球、超临界流体法、膜乳化等微球制剂技术使微球制剂在制备效率、包封率、批次间重复性、稳定性等方面越来越成熟。企业的投入已经逐渐显现出了一些成果。

目前，国内亮丙瑞林微球是瑞林药物的微球产品中销售最好的一类。CPM数据库显示，亮丙瑞林微球在样本医院的销量在13.9亿元，增速25%。戈舍瑞林微球如果获批，因其适应症覆盖面较广，可能会有不错的表现。