又一款有望功能性治愈慢性乙肝的药物出现了。

获得积极的二期研究结果

昨日（2月16日），歌礼制药宣布其皮下注射PD-L1抗体ASC22（恩沃利单抗）可以实现慢性乙型肝炎（慢乙肝）功能性治愈，并已在亚太肝脏研究协会2023年年会上作了口头报告。

据了解，该研究中，48例患者完成了24周1.0毫克/公斤ASC22的治疗和24周或更长时间的随访；15例患者完成了24周安慰剂的治疗和24周的随访。

数据显示，经过ASC22治疗24周后HBsAg显著下降，在基线HBsAg≤100 IU/mL的患者亚组中，42.9%（3/7）的患者在治疗期间实现了HBsAg清除（HBsAg低于检测下限，即LLOQ＜0.05 IU/mL），并在24周或41周随访结束时保持HBsAg清除，表明ASC22在这些患者中实现了慢乙肝功能性治愈。慢乙肝功能性治愈一般定义为：经过有限的疗程（通常为24周至48周）实现了HBsAg清除，并在至少24周随访结束时，仍然保持HBsAg清除。

数据进一步表明，经过ASC22治疗后的HBsAg的降低与患者基线（治疗前）HBsAg水平有统计学意义的相关性。与基线HBsAg为101-1000 IU/mL（n=18）和基线HBsAg＞1000 IU/mL（n=23）的患者亚组相比，基线HBsAg≤100 IU/mL（n=7）的患者亚组在24周治疗结束时和24周随访结束时均观察到统计学显著的HBsAg降低(＜0.001)。其他基线特征，如既往干扰素治疗和既往核苷（酸）类似物（NAs）治疗时间，对HBsAg的降低没有影响。

安全性方面，ASC22在慢乙肝患者中安全性、耐受性良好，大多数不良事件（AEs）（97.5%）的严重程度为1-2级，1.0毫克/公斤ASC22队列中，没有与研究药物相关的严重不良事件（SAE）。

公开资料显示，ASC22是一款可皮下注射的抗PD-L1单域抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥治疗作用，具有重建慢性病毒感染患者病毒特异性免疫应答的潜力。ASC22本由康宁杰瑞研发，其肿瘤适应症合作开发权益于2016年被授予思路迪。2020年3月，康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业三方达成战略合作，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业负责产品在中国大陆的独家商业推广，2021年11月，ASC22获批用于治疗既往接受过治疗的微卫星不稳定性高(MSI-H)错配修复缺陷(dMMR)晚期实体瘤。2021年11月，歌礼宣布已从苏州康宁杰瑞获得ASC22全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。

另值得一提的是，在歌礼制药宣布的前一日，腾盛博药也宣布，BRII-835（一种经皮下注射给药的靶向HBV病毒RNA的siRNA药物）与BRII-179（一种新型重组蛋白免疫疗法）联合疗法用于治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染II期研究取得了积极的中期结果，即与单独使用BRII-835或BRII-179相比，联合疗法诱导了更强的抗乙肝表面抗原（HBsAg）的抗体反应，并改善了HBsAg特异性T细胞应答。

另一款在研新药也释放出了“功能性治愈乙肝”的信号

事实上，在歌礼制药的ASC22之前，GSK与Ionis联合开发的乙肝在研疗法bepirovirsen（GSK3228836、GSK836）于去年11月披露的一项2b期临床试验数据也释放了“功能性治愈乙肝”的信号。

据悉，bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），它能够精准匹配乙肝病毒的RNA，唤出肝细胞里的酶，摧毁来自乙肝的RNA，让它失去活性。失去了RNA，乙肝病毒就无法复制，也不能产生乙肝病毒抗原。此外，这种药物还能进一步刺激人体免疫系统，协助其消灭血液中的乙肝病毒。

其2b期临床试验数据显示，接受NA治疗（核苷（酸）类似物）的患者（n=227）在治疗结束时，使用300mg bepirovirsen24周后，28%的患者的HBsAg＜LLOQ和HBV DNA＜LLOQ。对于未服用NA的患者（n=230），在治疗结束时，使用300mg bepirovirsen24周后，29%的患者的HBsAg＜LLOQ和HBV DNA＜LLOQ。

除了单药治疗外，GSK还在探索bepirovirsen联合疗法治疗慢性乙肝的疗效。

乙肝市场有多大

我国已成为乙肝大国，据估计，我国约有7000万例乙肝病毒感染者，其中，慢性乙型肝炎患者约为2000万～3000万。同时，近十年来，国内每年新报告乙肝感染者数量在100万左右，这也使得我国成为乙肝治疗药物的主要市场之一。

乙肝治疗目前可归纳为三大治疗方案，直接抑制病毒繁殖（抗病毒治疗）、功能性治愈及完全治愈。抗病毒治疗是基础的治疗方法，目前已上市的药品均为抑制病毒的药物，主要分为核苷（酸）类和干扰素类药物。

截止目前，尚无一种药物单独使用可以治愈乙肝，核苷（酸）类药物仍是抗病毒的主流治疗手段，也是最为推荐的基础治疗方案。其他不同机制的新药从乙肝感染的各个环节实施干预，各不同功能靶点药物联合用药可能具有更高的机会使HBV感染达到功能性治愈。

在抗病毒治疗中，根据《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》，推荐使用强效低耐药的药物，例如丙酚替诺福韦(TAF)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦二吡呋酯(TDF)和聚乙二醇干扰素。其中，恩替卡韦(ETV)是我国公立医院抗乙肝病毒药物市场占有率最高的药物，与此同时，随着百时美施贵宝的恩替卡韦(ETV)和吉利徳的富马酸替诺福韦酯(TDF)专利到期，我国各大药企纷纷入局仿制ETV和TDF。

目前，国内市面上已有的国产乙肝仿制药厂家有正大天晴、海南中和、成都倍特、齐鲁制药、豪森药业等。其中，豪森药业的艾米替诺福韦片是中国原研新二代替诺福韦，于2021年6月获批上市，成为中国首个口服乙肝抗病毒创新药。

从乙肝药物的市场规模看，据弗若斯特沙利文分析，随着更多创新型乙肝药物预期将于2024年开始进入中国市场，且考虑到中国HBV疫苗接种可得性的提高，预期该市场将从2019年的16亿美元大幅增长至2025年的23亿美元。