BTK全称Bruton’s tyrosine kinase，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，其命名起源于美国一位名叫Ogdon Bruton的儿科医生。1952年该医生发现了X－连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。1993年该病相关基因被发现并命名为BTK。

BTK是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，表达于多数的造血细胞，如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等，但不在T细胞、NK细胞及浆细胞中表达。

BTK最主要的受体是B细胞抗原受体（BCR），在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用，被认为是前景广阔的血液肿瘤和免疫疾病的靶点。

BTK抑制剂能够阻断异常活化的BCR通路，从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡，被广泛用于治疗涉及多种B细胞和/或巨噬细胞活化的疾病。

BTK抑制剂开发的曲折之路

时间回到21世纪初，基因测序公司Celera创造性地提出了共价不可逆BTK抑制剂的思路，并成功合成多种活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后来的ibrutinib），并证实PCI-32765对自身免疫病有极好的效果。

后因资金与战略问题，Celera转型做诊断试剂，将新药研发项目出售给Pharmacyclics。经过Pharmacyclics后续力排万难、坚持不懈地研发；终于2013年，伊布替尼成功在美国获批，成为全球首款获批的BTK抑制剂。

至此，BTK抑制剂开启“造富之路”。截至目前，Imbruvica在美国获得11项批准，适应症涉及5种B细胞血液癌症以及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

2015年，艾伯维以210亿美元的高价收购Pharmacyclics，与强生共同继续伊布替尼的研究工作。目前，伊布替尼在美国的销售由艾伯维负责（强生和AbbVie共享收益），美国之外市场由强生负责。且伊布替尼上市后随着获批范围和适应症的扩大销售额一路攀升，2021年达到97.77亿美元。

数据来源：企业财报、博药整理

随着伊布替尼亮眼的销售数据，BTK抑制剂研发的无限潜力与市场前景。各大制药企业或研发机构争相加入，扎根于BTK抑制剂的研发。

5款BTK抑制剂已上市
伊布替尼百亿市场格局或将生变

截至目前，全球监管机构已批准5款BTK抑制剂（其中2款国产、3款进口）。

这5款BTK抑制剂均通过共价结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C481不可逆结合，达到抑制BTK酶活性的目的。不过值得注意的是除伊布替尼，另外4款均属于第二代BTK抑制剂。与第一代相比，第二代BTK抑制剂对BTK的抑制效果更好，选择性更强，脱靶效应发生的几率更小，副作用也相对较少。

全球已批准的BTK抑制剂

资料来源：药智数据、博药整理

从适应症看，5款BTK抑制剂多被批准用于治疗MCL、CLL/SLL、WM等血液肿瘤，仅伊布替尼被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。此外，Calquence还被开发用于治疗COVID-19感染伴随过度免疫应答（细胞因子风暴）重症患者。

从销售额看，伊布替尼遥遥领先，销售额已突破90亿美元。阿卡替尼次之，2021年销售额达12.38亿美元。两款国产BTK抑制剂中泽布替尼表现最好，2022年前三季度销售额达3.89亿美元，而奥布替尼为0.57亿美元。

不过，尽管奥布替尼目前销售额不高，但为国产第2个BTK抑制剂，诺诚健华第一款商业化产品；其治疗CLL的总缓解率（ORR）远高于其他BTK抑制剂，完全缓解率(CR)同样突出。自上市以来，2021年，奥布替尼年收入为2.41亿元；2022年上半年，该药收入为2.17亿元。

另，奥布替尼还在国内递交了治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）的上市申请，有望成为国内首个治疗复发/难治性 MZL 的 BTK 抑制剂。此外，奥布替尼还有望治疗多发性硬化，目前已进入2期临床。渤健更是以总额 9.4 亿美元获得奥布替尼多发性硬化症的全球权益和自免适应症的海外授权。

从疗效看，近期泽布替尼Vs伊布替尼治疗既往经治的复发或难治性（R/R）CLL/SLL的全球3期头对头试验ALPINE在一项终期分析中取得优效结果：比较发现，泽布替尼显著延长了无进展生存期（PFS），且总体耐受性良好。

值得注意的是，泽布替尼是一款完全由百济神州科学家自主开发的小分子BTK抑制剂，同时也是首款获FDA批准的中国本土抗癌新药，及中国首个自主创新BTK抑制剂。目前泽布替尼已在全球超过55个市场获批多项适应症，仍在进一步临床开发，以求在全球范围内取得更多上市批准。

2021年，阿卡替尼Vs伊布替尼针对先前接受过治疗的高危CLL成人患者的 3期试验ELEVATE-RR取得阳性结果：Calquence与依鲁替尼相比在PFS方面具有非劣效性，达到试验的主要终点。

值得一提的是，现有BTK抑制剂虽然在治疗BTK依赖性B细胞恶性肿瘤方面有较好的疗效，但长期使用会产生C481突变（半胱氨酸残基被丝氨酸残基取代）从而导致耐药，出现疗效减弱。

而非共价BTK抑制剂不与C481产生共价结合，C481突变不会导致其活性降低，可克服人体对共价BTK抑制剂的耐药性，是下一代BTK抑制剂的研发方向，目前已有多款进入临床试验阶段，如LOXO-305、MK-1026、BN102（AS-1763）、HMPL-760。

掘金BTK抑制剂市场
国内外药企积极布局

局公开数据整理统计，目前全球还有超20款BTK抑制剂在研（详见下表），其中多款进入3期临床。且在研BTK抑制剂除了小分子化药，还包括多款BTK靶向蛋白降解剂，如NX-2127、HSK29116和HSK29116。

国内在研BTK抑制剂

资料来源：企业公告等公开资料、博药整理

另，在BTK抑制剂前景潜力驱动下，各大企业争相布局，就相关项目进行多项BD合作：
2019年1月，礼来80亿美元Loxo Oncology，将LOXO-305等多款产品纳入囊中；
2019年12月，默沙东27亿美元收购ArQule，将包括MK-1026在内的多款产品纳入囊中；
2020年3月，烨辉医药与Carna Biosciences达成协议，获得该药在大中华区进行临床开发和商业化的独家授权；
2020年8月，赛诺菲34亿美元收购Principia Biopharma，获得后者的PRN473和Rilzabrutinib等；
2021年7月，渤健与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利，交易总额达9.375亿美元；
2021年9月信诺维、中国抗体与Everest Medicines（云顶新耀）达成全球独家合作协议，将XNW1011全球范围肾脏疾病领域开发和商业化的权力授权给云顶新耀。

总结

BTK抑制剂是目前国内外药企积极布局的热门方向，且市场规模不断扩大，2021年已经突破100亿美元大关。

据弗若斯特沙利文分析报告，随着肿瘤患者人数的增加以及适应症的不断扩大，2025年全球BTK市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。

目前BTK抑制剂的研发除了非共价BTK抑制剂，还出现了BTK靶向蛋白降解剂，期待未来BTK抑制剂可以在血液肿瘤和自身免疫疾病领域大展身手。

注：全文数据皆手动收集整理， 如有疏漏，欢迎留言指正。
资料来源：企业公告、企业财报等公开资料