4月11日，为进一步规范双特异性抗体类抗肿瘤药物的临床研发，CDE发布《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，面向业界征求意见。由于针对多个抗原的双特异抗体结构与功能存在特殊性，意见稿就临床试验风险控制、最佳给药策略的确定、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等方面提出了需要特别关注的问题，帮助企业科学地开展临床研究。

01
双抗药物研发壁垒高，目前全球仅5款获批上市

双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）简称“双抗”，是一类可以同时结合两个不同抗原或者同一抗原上的两个不同抗原表位的抗体分子。双抗药物历经数十年发展，全球有5款双抗药物获批上市，分别是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant、Vabysmo。

Removab，由Trion Pharma公司研发，2009年获FDA批准上市，靶向 T 细胞表面抗原受体 CD3和癌细胞标志物EpCAM，适应证为恶性腹水。但由于价格高昂，且有更简单的治疗方案替代，Removab销售每况愈下，最终于2017年宣告退市。

Blincyto，由安进（Amgen）公司研发，2014年获FDA批准上市，靶向 CD3 和 CD19，适应证为急性B淋巴细胞白血病。上市后，Blincyto全球销售额持续走高，2020年销售额达3.79亿美元，同比增长21.47%。Blincyto目前是市场上价格最高的药物之一，美国市场每两轮疗程的定价为17.8 万美元。

Hemlibra，由罗氏（Roche）公司研发，2017年获FDA批准上市，靶向 FIX 和 FX，适应证为A型血友病。

Rybrevant，由强生公司研发，靶向 FIX 和 FX，2021年批准上市。是首款获批用于治疗EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）非小细胞肺癌患者的双抗药物。

Vabysmo，由罗氏公司研发，靶向Ang-2和VEGF-A，2022年获FDA批准上市，用于治疗湿性老年性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。是首个获批用于眼部疾病的双特异性抗体药物。

目前，国内仅有罗氏的Hemlibra和安进的Blincyto获批上市，市场空缺程度不言而喻。

02
国内双抗研发火爆，未来或成内卷赛道

与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、能更准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物的开发复杂性更高，技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求更高。

自概念首次被提出，双抗技术已发展了60年，随着基因工程和抗体工程等分子生物学技术不断突破，双抗的研发和生产日益成熟。目前国内市场虽然广阔，但双抗研发却十分拥挤。

据不完全统计，目前国内大约80款双抗药物处于临床阶段，其中有半数在研产品的靶点之一都是PD-1/L1，这和PD-1/L1研发热潮下药企寻求差异化的策略有关，其次是双抗经典靶点CD3。

信达生物和百济神州是国内双抗领域的“大户”，目前均已有6款双抗进入临床。信达生物以PD-1/L1组合为主，百济神州则从安进License-in大量CD3为主的双抗。除此之外，处于临床阶段双抗品种超过3款的国内药企还有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利药业（3款）、宜明昂科（3款）、齐鲁制药（3款）、康宁杰瑞（3款）和岸迈生物（3款）。随着药物研发的逐步推进，未来3-5年或将迎来双抗药物上市井喷。

靶点布局的集中，也意味着未来赛道竞争将会十分激烈。未来可能与PD-1/L1一样，双抗还未真正开始就已经出现同质化竞争的“内卷”问题。

03
面对内卷，国内药企开始转变商业化思路

在肿瘤药领域，国内PD-1/L1的竞争格局已让不少创新型企业开始转变商业化思路。

在刚刚过去的4月7日，和铂医药宣布与阿斯利康就 CLDN18.2xCD3 双特异性抗体 HBM7022 的开发与商业化达成全球对外授权协议。HBM7022 是由和铂医药基于公司 HCAb 的免疫细胞衔接器平台开发的一种新型双特异性抗体，目前正处于临床前阶段。阿斯利康以2500万美元预付款和最高达3.25亿美元的里程碑付款获得了这款药物的全球独家权益，并负责HBM7022 临床前的进一步开发及商业化相关的所有费用。

康方生物和康宁杰瑞也没像恒瑞、百济、信达等把商业化放在自己肩上。康方生物选择和正大天晴共同销售PD-1派安普利单抗。2021年12月，康方生物再次宣布，授予正大天晴作为在中国内派安普利单抗的唯一销售单位，全权负责销售活动。

康宁杰瑞将恩沃利单抗的临床和商业化权利卖给了思路迪医药，后者又将国内商业化权利交给了先声药业。根据协议，康宁杰瑞享有税前利润的49%，思路迪医药享有剩下的51%，先声药业则根据约定的费率和经销商采购额，按月收取服务费。

这几家公司选择的策略都是减少商业化成本，迅速变现输血给公司其他在研药物。康方生物授权给正大天晴后，派安普利单抗在上市短短三个月就获得2.12亿元的销售收入，可见这一选择的正确性。

目前双抗已成为继PD-1、CAR-T、抗体偶联药物等热门赛道之后的又一大热门风口。随着全新双抗进入市场，同时已上市双抗获批更多适应证，双抗的全球市场规模在2025年将超过500亿元。为此全球药企巨头相继加入研发大军，开启竞赛模式。转眼间，双抗已成为各家抗体药企军火库里的必需品。

正如《意见稿》所强调的，双抗研发需进一步为创新清障，注重以临床需求为导向的设计与开发思路。任何时候，药物研发都要以患者为中心。双抗靶点布局的集中，也意味着未来赛道竞争会愈发激烈，类似PD-1/L1单抗的内卷局面或许会再次上演。想要破局内卷，除了将“临床需求为导向”的理念贯穿整个新药研发过程外，寻求产品差异化、减少同质化竞争，调整经营策略、探寻新的商业化模式也是药企需要思考的方向。

参考：
1.国家药监局、康方生物年报、康宁杰瑞官网、Insight数据库
2.Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031.