真实世界数据（RWD）可以在整个药物开发周期中以多种方式使用。

过去，监管机构主要使用真实世界证据(RWE)进行上市后药物安全性的监管决策。例如，监管者依靠药物现实世界的上市后安全监测来提供关于可能发生频率较低或经过长期随访的不良事件的信息；将RWE用于与药物疗效相关的监管审批决策较为少见。

美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，旨在鼓励美国食品药品监督管理局（FDA）开展研究并使用真实世界证据以支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品的开发。在该法案的推动下，2017-2018年FDA先后发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》和《真实世界证据计划的框架》。

作为传统临床试验的补充，真实世界证据（RWE）近年来受到越来越多的关注。使用RWE寻求FDA批准也日益常态化。

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孤儿药借助RWE更易成功

对近年部分数据分析显示，avelumab、blinatumomab、selinexor、lutetium Lu 177 dotatate、Palbociclib等药物都是通过RWE获得FDA批准，其中avelumab、blinatumomab 和 selinexor获得了通过RWE提交的适应症的加速批准，后续需要提供用于验证性临床试验数据的上市后要求(PMR)，其中avelumab 和 blinatumomab 都需要进行新的临床试验。

监管提交中使用的RWE类型包括电子健康记录(EHR)数据、索赔数据、上市后安全报告、回顾性医疗记录审查和扩展访问研究数据。提交的lutetium Lu 177 dotatate和blinatumomab都使用了来自美国以外的RWE数据。

FDA批准诺华的放射性标记生长抑素类似物Lutathera(lutetium Lu 177 dotatate)用于治疗生长抑素受体阳性（SSTR阳性）胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，该数据基于随机、开放标签、阳性药物对照试验(NETTER-1)和支持RWE的回顾性、研究者赞助、开放标签、单臂、扩大访问研究(ERASMUS)患者SSTR阳性神经内分泌肿瘤。

安进Blincyto(blinatumomab)获得FDA加速批准是基于对189名成年患者进行的Ⅱ期单臂研究(MT103-211)的结果。不过blinatumomab的单臂试验得到了历史对照组数据的支持，这些数据来自美国和欧洲研究中心接受标准化疗患者的病历审查。在将blinatumomab与标准疗法进行完全缓解(CR)和总生存期（OS）比较时，分析显示出有利的结果。值得注意的是，一项III期RCT随后证实，与化疗相比，blinatumomab治疗OS和CR显著改善。

通过对上述5个案例中提交NDA/BLA的临床试验和RWE比较表明，当临床试验没有对照或比较臂时，RWE收集的历史对照试图将患者群体与临床试验的人群相匹配，并且干预是治疗的标准。在使用比较臂进行临床试验的情况下，RWE用于扩大患者群体，干预是研究药物。在所有情况下，都试图用RWE复制至少1个临床试验终点。

值得一提的是，在5种药物中有4种被指定为孤儿药，第5种是针对较大患者群体中的一个罕见亚组（用于男性乳腺癌患者的palbociclib）。

在过去的十年中，FDA在批准用于罕见适应症的药物时采用RWE占有重要的先例。

许多癌症是罕见的疾病：从2008年到2017年，42.5%批准上市的孤儿药用于肿瘤适应症。可用的患者数量较少是进行传统RCT的障碍，并且病情的严重或危及生命的性质以及未满足的医疗需求通常使该疗法有资格获得加速计划，例如加速批准。在这种情况下，FDA经常展示灵活性并接受单臂研究以支持批准：2013年至2018年间FDA批准的肿瘤适应症中有34%是基于单臂试验。因此，临床安全性和有效性支持审批的数据有限。此外，只有不到5%的成年癌症患者参与临床试验，其中更年轻、更健康且多样性较低的患者参与比例过高，导致数据不一定能代表整个患者群体。

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数据质量差成被拒绝主因

不过，也有RWE被拒绝的案例，如Erdafitinib、Selinexor和Entrectinib。其提交的RWE旨在用作历史对照，方法问题/数据质量差是每个案例拒绝的原因。尽管RWE被拒绝，这3种药物最终都获得了批准。

新型口服选择性核输出蛋白抑制剂selinexor被FDA授予孤儿药资格，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者。selinexor最初提交的新药申请包括来自开放标签、单臂试验(STORM)的数据和使用来自Flatiron数据库的电子健康记录(EHR)数据的回顾性观察研究。然而，FDA发现EHR数据存在方法学问题，观察性研究的结果被认为不足以支持监管决策。因此，批准决定中没有考虑EHR数据。相反，批准的依据是STORM试验的数据、正在进行的Ⅲ期随机试验(BOSTON)的数据以及上市后提交BOSTON试验最终数据的要求。

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RWD的局限性

RWD可以为RCT提供有价值的补充信息。但是，使用RWD有一些限制。例如，由于RWD来源（例如，EHR或索赔数据）不是为临床研究设计的，因此存在潜在未观察到的因素（例如，医生意见或患者要求）影响医生决定的治疗过程的风险，这会阻止直接比较治疗组之间的结果或RCT结果。

此外，常规临床实践中的患者可能不像临床试验中的患者那样受到密切监测，这可能导致报告的不良事件发生率较低。也有可能在更严重的诊断中无法捕获或记录轻微的不良事件。这样，RWD可能会低估安全性的结果。

RWD限制的其他例子包括缺乏预试验注册，而这却本可以提供了方法透明度并有助于防止多重假设检验；在批准实验性治疗之前无法比较RWD；以及确保数据准确性和完整性以及失访的挑战。

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我国快速追赶中

除FDA外，其他监管机构，如欧洲药品管理局(EMA)和日本药品医疗器械管理局(PMDA)，也表示有兴趣使用RWD来支持药物监管决策或上市后监测。

在国内，CED已发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，大大助推行业真实世界研究（RWS）的热潮。

尽管目前有企业希望利用RWD，来支持药物在国家药品监督管理局（NMPA）申报注册。但在实际中，目前RWS中存在医院数据质量不高的问题，各医院目前的临床数据杂乱，非结构化，病人不固定，以至于现有数据几乎不可用。只有事先设计高质量研究方案，统一临床试验观察表(CRF)表且长期追踪的前瞻队列才具有高等级的数据价值。

尽管困难重重，我们也在逐步积累经验并取得成功。如2021年4月，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准Blueprint Medicines Corporation申报的1类创新药普拉替尼胶囊上市。该产品也是海南临床真实世界数据应用试点品种，相关真实世界研究结果作为临床试验结果的补充，为其在中国晚期非小细胞肺癌人群中的疗效评价和安全性评估提供了辅助。