近日，诺华（Novartis）公司的靶向放射性配体疗法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，曾用名177Lu-PSMA-617）获FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性，且经过紫杉烷类化疗和雄激素受体信号通路抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。Pluvicto是首款FDA批准用于治疗这类mCRPC患者的靶向放射性配体靶向疗法。

177Lu-PSMA-617主要用于靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），这种抗原对良性和恶性前列腺上皮细胞具有高度特异性，存在于大约80%的mCRPC患者中，是诊断和治疗该疾病的潜在靶点。

177Lu-PSMA-617在进入血液后，会与表达PSMA的前列腺细胞结合。一旦结合，来自放射性同位素的辐射就会损害肿瘤细胞，阻止其繁殖或促使细胞凋亡。由于放射性同位素的辐射仅在很短距离内发挥作用，因此能够最大限度减少对周围健康细胞造成的损害。

177Lu-PSMA-617疗法简介（来源：诺华官网）

此次Pluvicto的获批是基于临床III期试验VISION的积极结果。这是一项随机、多中心、开放标签的临床试验，受试者按照2:1的比例分别接受Pluvicto+最佳标准治疗（BSoC）（n=551）或仅BSoC（n=280），评估两种疗法治疗PSMA阳性mCRPC的疗效。

结果显示，接受Pluvicto+BSoC治疗组总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）有统计学意义的改善，中位OS为15.3个月，对照组为11.3个月。
Pluvicto+BSoC治疗组rPFS为8.7个月，对照组3.4个月。在基线可评估患者中，Pluvicto+BSoC组的客观缓解率（ORR）为30%，对照组为2%。Pluvicto最常见的不良事件是疲劳、口干、恶心和贫血等。

RLT疗法正在迎来复兴

诺华Pluvicto的获批大大提振了靶向放射性核素治疗（RLT）领域。RLT疗法早在20世纪40年代就被提出，其作用机理是将靶向化合物（配体）与治疗性放射性同位素（放射性粒子）结合在一起。注入血液后，放射性配体与肿瘤结合从而让产生的放射线更为集中在肿瘤组织局部，减少对周围和全身其它健康组织的损伤；放射性同位素作为治疗剂，能够破坏肿瘤细胞复制或触发肿瘤细胞死亡。

由于RLT门槛相对较高、治疗领域较窄，在2012年以前，一直缓慢发展。

2013年，拜耳公司的Xofigo（基于放射性同位素氯化镭，商品名：多菲戈）获FDA批准上市是RLT领域的一个重要转折点。此前，对于出现骨转移的mCRPC患者没有有效疗法。Xofigo的显著疗效和FDA的批准重新燃起了研究人员对放射性配体疗法开发的热情。

2018年，诺华创新性抗癌药Lutathera（镥氧奥曲肽）获FDA批准上市，用于治疗成人生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。这是FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物。

2021年3月，诺华宣布Pluvicto的III期试验VISION的积极结果。这被研究者认为可能是核药领域过去几十年最重要的事件。除此之外，诺华还投资致力于开发基于α粒子放射疗法的Aktis公司。目前，RLT为诺华公司的四大抗癌技术平台之一，致力于推出新一代抗癌RLTs。

2021年6月，拜耳宣布收购两家专注开发放射配体疗法的公司，分别为Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics公司。通过收购，拜耳将获得基于同位素锕-225（actinium-225）的差异化α粒子疗法的开发权益，这也是一种靶向PSMA的RLT疗法。与依靠β射线的RLT相比，α粒子在组织中生效的距离更短，但是在有效距离内对细胞的杀伤效果更强，可能具有更好的效力/风险比。

国际上，除诺华和拜耳外，Fusion Pharmaceuticals致力于开发靶向癌症的α粒子放射治疗药物，其主要在研产品[225 Ac]-FPI-1434结合了抗体的精确定位和发射α粒子的医用同位素的效力，可以特异性地攻击和根除多种肿瘤类型的癌细胞。

RayzeBio公司同样致力于开发放射性药物，用以治疗实体瘤。该公司开发的大环肽类似物能够与肿瘤上的靶标特异性结合，是靶向递送放射性药物的有效载体，同时选择225 Ac作为同位素治疗剂，靶向实体瘤，可最大程度地消除肿瘤，同时减少潜在治疗副作用。去年6月，RayzeBio公司宣布完成数额为1.08亿美元的Ｃ轮融资，用于进一步推进其治疗癌症的RLT研发管线。

可见随着技术革新，RLT领域正在迎来复兴。

国内布局者寥寥无几，但政策已开始助力

由于技术难度和政策壁垒，国内布局RLT的企业十分少见。远大医药是国内屈指可数的进行前瞻性布局的药企之一。

在2018年，远大医药便开始布局放射性核素产业链，联合鼎晖投资斥资近100亿人民币收购澳洲了Sirtex公司的100%股权，获得抗肝癌治疗全球独家品种“SIR-Spheres钇[90Y]树脂微球”。

这是一款针对肝脏恶性肿瘤的靶向内放射核素产品，2021年10月，在海南博鳌成功实施了我国首例特许准入钇[90Y]树脂微球临床治疗肝癌手术，这标志着我国肝脏恶性肿瘤治疗领域迎来全新国际化精准介入治疗方案。

2020年11月，远大医药与澳大利亚RDC（核素偶联药物）研发公司Telix签订合作协议，累计将支付预付款及里程碑款项最多2.25亿美元，获得多款肿瘤诊断（TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx）和治疗型（TLX591、TLX250、TLX101）全球创新型RDC产品的大中华区开发、生产及商业化权益。

与欧美发达国家相比，我国无论医用核素的种类还是批准上市的品种都有很大差距。《中国放射性药物制备的现状及展望》中指出，2017年全球核药销售额达45亿美元，其中美国占38%，欧洲占24%，我国仅占不到8%。我国核药的渗透率远低于成熟市场，有着巨大的发展空间。

在此背景下，2021年6月，国防科工局、医保局、卫健委、药监局等国家八部委联合发布了《医用同位素中长期发展规划 (2021-2035)》，充分肯定了核医学在重大疾病早期诊断、微小病灶的精准清除以及合理诊疗方面具有独特的作用。

政策方面给核药提供了充足的发展空间，并且也为未来核药产品的临床应用解决了后顾之忧，我国核药的市场空间有望加速兑现。

相比于传统的肿瘤放疗，RLT疗法具有精准靶向、强力杀伤、有限损伤的优点，在临床中对于肿瘤的治疗发挥着至关重要的作用。根据Statista数据显示，2018年全球放射性药物市场规模在39.8亿美元左右，预计到2023年将达到50.6亿美元。随着更具有特异性的肿瘤相关靶点的发现，放射化学的进步，以及放射性核素生产方面的改良，这一已经拥有超过40年历史的赛道正在吸引高度关注。

对国内企业来说，按照5-10年的研发周期，近两年切入的企业刚好与《医用同位素中长期发展规划(2021-2035)》设定的发展时期一致，有望在政策的光环下与国内的核药环境一同发展，吃到第一波红利。

参考：
1.Novartis 177Lu-PSMA-617 significantly improves overall survival and radiographic progression-free survival for men with metastatic castration-resistant prostate cancer in Phase III VISION study. Retrieved June 3, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-177lu-psma-617-significantly-improves-overall-survival-and-radiographic-progression-free-survival-men-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer.
2.Sgouros et al., (2020). Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0073-9.
3.开创先河！中国首例特许准入钇[90Y]树脂微球临床治疗肝癌手术顺利完成。