双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb），顾名思义，是一类可以同时结合两个不同抗原或者同一抗原上的两个不同抗原表位的抗体分子。理论认为，相比于单一靶向的单抗，双抗灵敏度和特异性更高。

近几年，在PD-1研发的带动下，国内大分子新药研发迅速升温，但随着单抗药物局限性的显现，双抗正在迅速形成新一波研发浪潮。 

双抗药物成为又一大风口

随着双抗药物研发的热潮涌进，一批国内企业相继涉足双抗药物的研究开发，其中领先产品已陆续进入临床Ⅱ、Ⅲ期。目前国内双抗药物申报累计达到81款，涉及45家药企。信达生物、百济神州、康方生物等大批公司都在布局此管线，信达生物申报数量最多，有7款，百济神州为6款。预计首款双抗药最快有望明年获批上市。


来源：医药笔记

在自主研发方面，

百利药业申报5款为最多，包括2个双抗和3个四抗；
友芝友申报4款；
宜明昂科申报3款，加上授权给盛禾的则为4款；
普米斯和岸迈生物均为3款；
信达生物、康方生物、康宁杰瑞、齐鲁制药（包括1款复方抗体）、同润生物、爱思迈均为2款。

而在引进方面，

百济神州6款全部为安进合作引进产品，其目前也在建立自己的CD3双抗、CD16双抗等技术平台；
信达生物礼来引进3款、韩美引进1款、罗氏引进1款;
再鼎医药引进了Macrogenics的PD-1/LAG-3双抗、再生元的CD3/CD20（近日，再鼎医药5500万美元从Macrogenics引进4款双抗）;
贝达药业从Merus引进EGFR/cMET双抗;
先声药业也引进了Merus的双抗技术。

无论是引进还是自研产品，靶点布局都主要围绕在PD-1/L1，其次是CD3。在PD-1/L1双抗搭档靶点上，则以TGF-β、CD47和CTLA-4为主。信达生物有6款都是PD-1/L1双抗，唯一的CD3双抗采用的是罗氏的2:1 TCB双抗技术。可以预见，和PD-1单抗一样，双抗同质化扎堆将使得后续竞争更加激烈。

在临床进展方面，

康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN026均处于临床Ⅲ期，是国内进展最快的双抗药物。
8月12日，康方生物宣布，其PD-1/CTLA-4双特异性抗体凯得宁单抗（Candonilimab，研发代号：AK104）已经获FDA授予治疗晚期宫颈癌快速审批通道资格（FTD）。

而在9月23日，康方生物进一步宣布，NMPA已经正式受理AK104用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评，并有望于2022年在国内获批。

这意味着，康方生物自主研发并产业化的凯得宁单抗，将成为全球第一个递交上市申请的基于PD-1的双特异性抗体药物，也成为中国自主研发的首款双特异性抗体药物。

另一方面，康宁杰瑞也传来重磅消息。8月23日晚，石药集团与康宁杰瑞双双发布公告称，两家公司已就康宁杰瑞在研的HER2双抗KN026达成合作协议。基于此次授权，康宁杰瑞将收取最高10亿元的预付款及里程碑付款。

在6月初的2021年ASCO年会上，康宁杰瑞公布了KN026的临床数据，显示KN026在治疗HER2表达的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的初步疗效研究取得了进展，并且安全性整体良好。KN026有望成为全球第一梯队获批上市的HER2双抗药物。

其他相对进展较快的产品包括信达生物的PD-1/PD-L1双抗IBI318，已于去年11月底启动了一项Ib/III期临床；百济神州进展最快的是与Zymeworks共同开发的HER2/HER2双抗ZW25，正在国内开展II期临床。

其余大多数产品处于临床前、临床I期，未来3年至5年有望迎来双抗药物的上市暴发期。

总体来说，虽然全球在研双抗肿瘤药物不少，但获批上市产品较少。国产产品上市在即，急剧缩小了与国际的差距。但靶点布局的集中，也意味着未来赛道竞争会愈发激烈，类似PD-1单抗的内卷局面或许会再次上演。

双抗能否替代单抗，实现“1+1>2”的效果？

有数据统计，单抗药物已从2014年的883亿美元增长至2019年1639亿美元，5年间实现翻倍增长，年复合增长率远高于全球生物药年复合增长率。2019年全球销量排名前20的药品中，单抗占据9个席位。

作为目前国内临床进展最快的双抗药物，康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN026未来均有较大的市场潜力。

对于国内双抗的市场前景，有人认为会比PD-1更大，因为PD-1单抗是一个靶点，而双抗可选择多靶点，或能实现“1+1>2”的效果。

不同于单抗，双特异性抗体药物因其能够同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子，从而可以发挥类似两种单抗联合使用的效果，作用机制主要包括双靶点信号通路阻断、介导免疫细胞杀伤、促进蛋白形成功能性复合体等。理论上讲，这些功能使得双特异性抗体具有更广阔的应用前景。

但无论前景如何，都需在疗效、安全性上获得临床研究的认证。而且，制定合理的价格和营销方案也是未来上市双抗药物的布局重点。

目前，全球累计上市的双抗类药物仅有4款，其中Trion Pharma的Catumaxomab已在2017年退市，因此目前在售的仅有3款：安进CD3/CD19双抗Blincyto、罗氏FIX/FX双抗Emicizumab和强生cMET/EGFR双抗Amivantamab。

从具体适应症和销售额来看，市场表现不一：

罗氏Emicizumab在获得FDA批准后于2018年经过NMPA上市，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗。2020年，其全球销售额达23.6亿瑞士法郎。但是，Emicizumab由于售价过高，或对其国内市场推广造成限制，国内目前售价为8100元/30mg。2020年，Emicizumab参与医保谈判，但由于价格的因素未纳入2020年医保目录。

安进Blincyto自2014年起先后在FDA、EMA获批上市，去年12月，其治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病获NMPA附条件批准。上市后，Blincyto全球销售额一路高歌猛进，2020年销售额达3.8亿美元，同比增长21.47%。但高昂的售价或降低了Blincyto的可及性，Blincyto目前是市场上价格最高的药物之一。目前其在国内尚无销售数据。

强生Amivantamab于今年5月22日由FDA批准上市，用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌，目前尚无销售数据。

目前获批药物由于售价、市场布局等原因，尚未形成商业化亮点。因此未来能否取得像单抗药物类似的成绩，还需进一步观望。

总之，对于国内企业来说，双抗药物是为数不多可以让其实现弯道超车的技术选择。目前国内双抗研究爆火，研发涵盖靶点众多，其中以PD1、CD3、HER2等靶点为最常见。但靶点布局的集中，也意味着未来赛道竞争将会十分激烈。

当下双抗管线大多处于临床初期或临床前阶段，获批上市产品少，市场竞争格局尚不明确，判断谁能否真的在一片红海中乘风破浪还未可知。

期待这些新药未来能把肿瘤治疗再推向另一巅峰，开创出全新的高效治疗时代。