近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来一系列进展。礼来（Eli Lilly and Company）公布在研三重受体激动剂retatrutide的3期TRANSCEND-T2D-2研究积极顶线结果，在血糖控制和体重管理方面达到主要及关键次要终点。Alnylam Pharmaceuticals公布在研小干扰RNA（siRNA）疗法brezosiran治疗亨廷顿病的1b期临床初步结果，观察到脑脊液中突变亨廷顿蛋白水平明显降低。罗氏（Roche）公布反义寡核苷酸（ASO）疗法sefaxersen治疗IgA肾病的3期研究详细数据。本文将节选其中部分重要进展作简单介绍，仅供读者参阅。

这些进展展示了多肽、寡核苷酸及相关偶联药物在代谢性疾病、神经退行性疾病、肾脏疾病等领域的研发潜力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德为全球合作伙伴的寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物开发提供高效、灵活和高质量的解决方案。其中，药明康德DMPK团队建立了覆盖体外性质评价、代谢稳定性研究及体内药代动力学分析的一体化研究体系，可在多肽药物发现至IND申报阶段持续提供数据支持。

Retatrutide：3期临床研究达到主要及关键次要终点

礼来公布了在研三重受体激动剂retatrutide治疗成人2型糖尿病患者的3期TRANSCEND-T2D-2研究积极的顶线结果。该研究达到主要及所有关键次要终点，在糖化血红蛋白（HbA1c）降低和体重管理方面取得积极结果。Retatrutide是一款每周皮下注射一次的在研多肽药物，可同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素三种激素的受体。作为礼来备受关注的下一代减重候选药物，retatrutide凭借独特的三受体激动机制，以及此前在多项3期研究中取得的积极结果，成为近年来心血管代谢疾病研发领域的重要关注对象。

TRANSCEND-T2D-2是一项随机、开放标签、活性对照3期研究，共纳入1298例经二甲双胍单药或联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗后血糖控制仍不充分的成人2型糖尿病患者。受试者按2：2：1的比例随机接受每周一次retatrutide（9 mg或12 mg）或司美格鲁肽注射剂（2 mg）治疗，持续80周。主要终点为retatrutide（12 mg）在HbA1c降低方面达到非劣效性标准。

按疗效估计目标（efficacy estimand）分析，第80周时，retatrutide 9 mg和12 mg组HbA1c均下降2.2个百分点，活性对照组下降1.8个百分点。体重管理方面，retatrutide 9 mg和12 mg组平均体重分别较基线下降19.5%和20.9%，活性对照组下降9.4%。

安全性方面，retatrutide最常见的不良事件为腹泻、恶心、便秘和呕吐等胃肠道事件，大多数为轻度至中度。因不良事件停止治疗的受试者比例在retatrutide 9 mg和12 mg组分别为4.8%和7.9%，活性对照组为2.7%。礼来表示，retatrutide已在六项3期研究中取得积极结果，TRANSCEND-T2D-2的详细数据计划在未来医学会议上公布，并发表于同行评议期刊。

Brezosiran：亨廷顿病siRNA疗法公布1b期首次人体数据

Alnylam公布了在研siRNA疗法brezosiran（ALN-HTT02）治疗亨廷顿病的1b期临床试验初步结果。在已评估的最高剂量组中，治疗第3个月时患者脑脊液中突变亨廷顿蛋白（mHTT）水平平均降低60%～64%，个体最大降幅达到83%。

亨廷顿病是一种由HTT基因CAG重复序列异常扩增引起的遗传性神经退行性疾病。突变HTT蛋白的异常表达和积累与神经元损伤、运动功能障碍及认知功能下降有关。Brezosiran是一款采用鞘内注射给药的在研siRNA疗法，由Alnylam与再生元（Regeneron Pharmaceuticals）合作开发。它利用Alnylam的C16偶联递送平台，靶向由HTT基因第1外显子编码的mRNA序列，旨在减少包括全长突变HTT蛋白和较短的突变HTT1a蛋白在内的多种HTT蛋白的产生。

本次公布的1b期研究为随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量试验，前五个剂量队列共纳入48例患者。结果显示，brezosiran对脑脊液中mHTT的降低呈剂量依赖性，且两种独立检测方法均观察到mHTT水平下降。部分受试者已随访最长12个月，初步结果提示该药降低mHTT水平的作用具有一定持久性，为探索每6个月给药一次的方案提供了依据。

初步安全性数据显示，brezosiran总体耐受性良好，尚未观察到脑脊液炎症标志物、神经丝轻链（NfL）水平或脑室容积随剂量增加而升高的趋势。Alnylam计划在与监管机构沟通后，于2027年启动安慰剂对照关键性研究，以进一步评估该药能否延缓亨廷顿病的疾病进展。

Sefaxersen：3期研究详细数据公布

罗氏公布了在研ASO疗法sefaxersen治疗原发性IgA肾病的3期IMAgINATION研究详细数据。此前该研究已公布预设中期分析达到主要终点，本次报告进一步披露了关键疗效数值及不同患者亚组的结果。

Sefaxersen是一款肝脏靶向ASO疗法，通过抑制补体因子B的产生，调节与IgA肾病肾脏损伤相关的补体旁路途径。该药设计为每月皮下注射一次，旨在为患者提供可在家中自行给药的治疗选择。

IMAgINATION是一项随机、双盲、安慰剂对照3期研究，共纳入459例疾病进展高风险的原发性IgA肾病患者，按1：1比例随机接受sefaxersen或安慰剂治疗。本次公布的详细结果显示，第37周时，sefaxersen组24小时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）相对于安慰剂组降低43.1%（95% CI：32.5%～52.0%，p<0.0001），达到研究主要终点。研究还观察到，预先设定的患者亚组均表现出一致的尿蛋白降低效果。在基线存在血尿的患者中，sefaxersen组第37周实现血尿消失的患者比例更高。

安全性方面，sefaxersen的耐受性与既往研究一致，未发现新的安全性信号。研究将继续保持盲法，并通过评估第105周估算肾小球滤过率（eGFR）的变化，进一步考察该药对长期肾功能的影响。

VMT-α-NET：多肽放射性偶联疗法公布1/2a期新结果

Perspective Therapeutics公布了在研放射性标记多肽疗法²¹²Pb-bamzireotide navoxetan（VMT-α-NET）的1/2a期临床最新中期结果，评估其用于不可切除或转移性神经内分泌肿瘤（NETs）的安全性及初步抗肿瘤活性。

VMT-α-NET是一款靶向生长抑素受体2（SSTR2）的多肽放射性偶联药物。该药利用生长抑素类似物识别肿瘤细胞表面的SSTR2，并将释放α粒子的放射性核素铅-212（²¹²Pb）递送至肿瘤部位，从而发挥靶向抗肿瘤作用。

本次分析纳入三个剂量队列的68例受试者，此前均未接受过放射性药物治疗。在5.0 mCi剂量组（46例）中，客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为89%；在6.0 mCi剂量组（20例）中，ORR为50%，DCR为95%。客观缓解率包含尚未获得影像学确认的缓解。三个剂量队列合并分析显示，18个月无进展生存率估计为72%。

安全性方面，三个剂量队列均未观察到剂量限制性毒性，也未报告4级或5级治疗期间出现的不良事件，以及因不良事件停止治疗的情况。

一体化平台助力多肽疗法开发

在多肽药物快速发展的背景下，其易被蛋白酶降解、体内稳定性有限及组织间代谢差异显著等特点，使得系统化的DMPK研究成为推动候选分子成功转化的关键环节。围绕多肽分子的结构与体内行为特征，药明康德DMPK团队建立了覆盖体外性质评价、代谢稳定性研究及体内药代动力学分析的一体化研究体系，可在药物发现至IND申报阶段持续提供数据支持。基于多组织、多基质研究平台，团队能够在全血、血浆、溶酶体、肝肾S9、组织匀浆及模拟胃肠液等多种体系中开展稳定性与代谢研究，系统评估多肽在不同生理环境中的降解路径与清除机制，从而揭示结构修饰与暴露水平之间的关联关系。同时，通过整合肝细胞、微粒体及跨物种模型研究，可定量获得半衰期与固有清除率等关键参数，为种属选择与剂量预测提供依据。

依托对多肽在胃肠道、肝脏、肾脏及循环系统中代谢差异的系统研究经验，药明康德DMPK团队能够从机制层面解析多肽药物的ADME行为，并结合蛋白结合、渗透性及代谢产物鉴定研究，支持结构优化与递送策略设计。该平台已支持全球超过百项多肽研发项目，并贯穿筛选优化、候选确定及IND阶段研究流程，实现从早期机制理解到临床转化准备的连续赋能。通过跨学科协同与标准化研究流程，药明康德DMPK能力帮助客户降低多肽药物开发中的不确定性，加速候选分子向临床阶段推进，成为连接创新分子设计与可开发药物的重要支撑平台。