6月11日，诺华宣布其针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）开发的在研抗体寡核苷酸偶联物（AOC）疗法del-brax，在I/II期FORTITUDE临床试验的生物标志物队列中，成功达到了主要终点与关键次要终点。

FORTITUDE I/II期临床试验（NCT05747924）为一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入90例面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者。该研究设置三个剂量递增队列：队列A与队列B分别对2mg/kg及4mg/kg剂量组进行评估，旨在确定最优给药方案；队列C为确认性生物标志物队列，共纳入51例16-70岁FSHD患者，受试者接受del-brax 2mg/kg每6周一次静脉给药或安慰剂治疗，治疗周期为12个月。

队列C的主要终点为评估KHDC1L血浆浓度的变化情况。KHDC1L作为DUX4调控的循环生物标志物，其水平变化可反映药物对DUX4基因表达的抑制效果。次要终点则聚焦于肌酸激酶（CK）的变化，CK是肌肉损伤的经典标志物，其水平降低表明肌肉细胞破坏减少。

del-brax已获得FDA的孤儿药和快速通道资格认定，以及EMA的孤儿药资格认定。

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FSHD：被忽视的肌肉杀手

FSHD是第三常见的肌肉营养不良类型，仅次于Duchenne型和Becker型。据估计，美国和欧盟地区约有45000-87000名患者。与DMD多累及男性、早发且进展迅速不同，FSHD的发病通常在青少年期或成年早期，进展相对缓慢，但进行性残疾的累积对患者生活质量的影响同样严重。

FSHD的核心病理机制是DUX4基因的异常表达。DUX4（double homeobox 4）是一个双同源盒转录因子，正常情况下在胚胎发育早期短暂表达后即被表观遗传沉默。在FSHD患者中，由于D4Z4 macrosatellite重复序列的收缩（FSHD1型，约占95%）或表观遗传调控基因突变导致染色质松弛（FSHD2型，约占5%），DUX4在骨骼肌中重新被激活。

DUX4的异常表达会激活一系列下游靶基因，包括germline基因和促凋亡基因。这些基因的异常活化对肌肉细胞产生毒性，干扰正常肌细胞分化，最终导致肌肉萎缩和功能丧失。患者通常首先出现面部肌肉无力，表现为无法微笑或吹口哨；随后逐渐累及肩胛带和上臂，导致肩胛骨突出和抬臂困难；晚期可累及躯干和下肢，约20%的患者最终依赖轮椅生活。

除了肌肉症状，部分患者还合并视网膜血管病变和听力下降，这与其在胚胎期的表达模式相关。约7%-15%的患者在儿童期即发病，临床表现更为严重。

然而，这样一种由基因异常驱动的疾病，至今没有获批的治疗药物。

FSHD药物研发的艰巨性可从Fulcrum Therapeutics公司losmapimod的研发经历中得到印证。Losmapimod是一款p38α/β MAPK抑制剂，其研发目标为通过降低p38活性间接抑制DUX4表达。2024年9月，Fulcrum公布了losmapimod III期REACH试验结果，该试验的主要终点与次要终点均未达成。

这一失败暴露了FSHD药物研发的挑战。首先，DUX4的表达具有低水平、间歇性的特点，这使得治疗窗口难以把握；其次，p38通路只是DUX4调控的上游机制之一，单纯抑制p38可能不足以彻底阻断DUX4的毒性；第三，FSHD的高度异质性意味着患者分层和终点选择都面临巨大挑战。

Losmapimod的失败促使业界重新思考FSHD的治疗策略：将目标从间接调控转向直接沉默DUX4，从上游机制转向RNA层面的精准干预。这一思路转变催生了新一代以del-brax为代表的RNAi疗法。

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AOC平台

Del-brax的核心技术基础是AOC（抗体寡核苷酸偶联物）平台。与ADC（抗体药物偶联物）在肿瘤领域的广泛应用类似，AOC将单克隆抗体的组织靶向性与寡核苷酸的基因沉默能力相结合，形成一种新型的治疗模式。

AOC的结构由三部分构成：第一部分为靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的单克隆抗体。TfR1在肌肉细胞表面呈高表达状态，抗体与之结合后，通过受体介导的内吞作用将整个复合物摄入细胞内。第二部分是连接子（linker），其功能为在细胞内实现抗体与寡核苷酸载荷的分离。第三部分是针对DUX4 mRNA的siRNA载荷，该载荷可通过RNA干扰机制降解目标mRNA，进而抑制DUX4蛋白的翻译过程。

与传统寡核苷酸药物相比，AOC的核心优势体现为组织靶向性。传统siRNA或ASO药物面临的核心挑战为递送问题：全身给药后，寡核苷酸分子主要在肝脏富集，而肌肉、中枢神经系统等组织难以达到有效浓度。AOC通过将寡核苷酸与特异性抗体偶联，利用抗体对组织表面抗原的识别能力，可引导药物精准到达目标组织，显著改善肝外递送效率。

诺华120以美元收购Avidity获得三个处于临床阶段的AOC项目：del-brax（FSHD）、del-desiran（DM1）和del-zota（DMD）。这三个项目覆盖了三种最常见的肌肉营养不良类型，且均处于相对后期的临床阶段，大大丰富了诺华的神经肌肉疾病管线。针对del-brax的FORTITUDE-3（NCT07038200）是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，评估Del-Brax的疗效和安全性，目前招募了200名年龄在16至70岁的FSHD患者。美国地区的患者以定量肌肉测试（QMT）作为主要终点，欧洲地区则以10米步行/跑步测试（10MWRT）作为主要终点。

从产业视角来看，AOC代表了RNA疗法递送技术的又一次迭代升级。从脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，到GalNAc偶联技术，再到AOC，每一次技术演进均围绕同一核心问题展开：如何使寡核苷酸精准递送至目标组织，同时降低非靶组织暴露引发的安全风险。鉴于转铁蛋白受体1（TfR1）在肌肉组织中呈高表达特征，AOC成为肌肉疾病领域的理想技术选择。

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FSHD赛道谁在跑

诺华的del-brax并非FSHD领域的唯一参赛者。目前已有多个FSHD候选药物处于开发阶段。

Sarepta Therapeutics的SRP-1001采用αvβ6整合素靶向siRNA技术。与del-brax靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的策略不同，αvβ6整合素同样在肌肉细胞表面呈高表达特征，是肌肉靶向的另一技术路径。2026年3月公布的I/II期初步数据显示，SRP-1001可实现剂量依赖性的肌肉暴露，早期生物标志物效应积极，且大多数不良事件为轻至中度。

Dyne Therapeutics的DYNE-302项目靶向DUX4，采用抗TfR1 Fab片段偶联siRNA的技术路线。临床前数据已显示出积极的活性，但人体临床数据尚未公布。

Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-DUX4同样采用RNAi技术沉默DUX4，但使用了自己专有的TRiM（Targeted RNAi Molecule）平台。Arrowhead已将该项目的权利授权给Sarepta，I/II期剂量递增研究正在澳大利亚、新西兰和泰国开展。

Epicrispr Biotechnologies研发的EPI-321采用CRISPR表观遗传编辑技术路线，通过基因编辑手段实现DUX4表达的永久沉默，理论上具备单次治疗即可带来长期获益的潜力。该项目的I/II期临床研究于2025年8月启动受试者入组，目前仍处于早期研究阶段。

综合来看，del-brax在FSHD临床进展中暂时领先，已经进入III期且获得了FDA快速通道资格。但竞争格局远未定型，Sarepta和Dyne的技术平台各具特色，CRISPR技术的长期潜力不容忽视。谁能最终获批上市，仍然充满变数。