追溯

六年前，我在立项的靶点，今天依然还是主力。新靶点的探索，永远比想象中要慢。

自免作为创新药领域的重要布局，尤其是在大规模的自免管线BD之后，研发端从原来的双抗如IL13/XX，IL4R/XX，如今又开始布局三抗领域，而Tilrekimig（PF-07275315）作为首款IL-4/IL-13/TSLP三抗，目前已启动治疗中至重度特应性皮炎的全球三期临床试验。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验（n=375），旨在评估Tilrekimig对比安慰剂治疗12岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎患者的有效性和安全性。研究的主要终点是达到湿疹面积和严重程度指数降低≥75%（EASI-75）的受试者比例和达到经验证的特应性皮炎研究者整体评估量表评分为0或1（vIGA-AD 0/1）的受试者比例。

Dupi本身是针对IL-4和IL-13两条通路的。

所以，天然地可以认为筛选针对IL-4和IL-13双抗也是可行的道路。最早的一款IL-4和IL-13双抗是赛诺菲旗下的Romilkimab，采用DVD-Ig结构。

而这条管线走得并不顺畅，目前已经停止开发。不排除是适应症选择的问题，尤其像IPF这种高难度适应症。但Romilkimab远未达到Dupi的高度。不同的自免管线存在天壤之别。

而赛诺菲旗下另一条管线IL-13/TSLP纳米双抗lunsekimig，在4月7日公布了三项II期临床的结果。好消息是哮喘（AIRCULES研究）和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（DUET研究）均达到了主要终点和关键次要终点；坏消息是，在中重度特应性皮炎（AD）的探索性IIb期研究VELVET中，lunsekimig未能达到主要终点——EASI评分较基线的百分比变化未能显示出统计学显著差异。

有人会觉得是IL-4的缺失导致的lunsekimig在AD领域的失败，也未必全是如此。IL13抗体目前临床也已经得到验证。但目前来看，不同分子，不同临床，自免适应症的数据会有较大的不同。

自免靶点管线的开发，跟肿瘤还是有一定区别，相对来说，肿瘤靶点相对确定的情况下，疗效大致相似。

可能本质上，肿瘤管线对于亲和力，阻断效果，宽容度相对高些。只要在一定范围内，即可，例如EGFR抗体，PD1抗体等。

辉瑞在今年3月9日披露了三特异性抗体tilrekimig（PF-07275315）治疗中重度AD的II期积极数据。结果显示，Tilrekimig组在第16周达到EASI-75的受试者比例显著高于安慰剂组。每月一次给药方案，低、中、高剂量组经安慰剂调整的EASI-75达标率分别为：38.7%、51.9%、49.4%。

这数据实属不差。所以，辉瑞也打算开启三期对于Dupi的头对头临床研究。

对于，自免分子不到临床最后的那一刻，其实很难鉴定一个分子是否成功，尤其OX40，OX40L的例子，OX40L一度成为新一代自免的新星靶点，机制上也完全符合，早期数据亮眼，而在后续的临床数据披露中，逐渐被验证，其疗效远不如Dupi。

期待Tilrekimig最终结果。