近日，WHO公开了2024年cGMP线上培训马拉松（Virtual Training Marathon）的详细问答合集文件，总计收录了271个技术问题及专家的解答。

该培训由盖茨基金会与欧盟委员会资助，自2020年开始每年举办。此轮培训于2024年9月10日至10月10日举行，课程内容基于WHO的无菌GMP（与EU和PIC/S无菌附录基本一致，具体可见对比解读），涵盖十个核心课程模块。

尽管并非官方指南，但这份问答文件由WHO汇总发布，提供了当前疫苗cGMP关键领域的概念澄清与技术指导，内容紧密围绕实际生产与监管操作，是行业实践的重要参考资源。建议疫苗质量人员细读原文。

以下为各课程模块及代表性问题，供读者参考。

第一课：生物分析方法开发与验证——ICH Q2(R2)与Q14在生物制品领域的实施与检查考量

本部分包含35个问答，包括实时放行检测（RTRT）的实施与生物制品分析策略。有提问者关注信使核糖核酸-脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）疫苗的分析要求，询问是否需要为mRNA和脂质纳米颗粒分别建立两套分析方法，还是仅需一套针对最终mRNA-LNP产品的分析方法。

第二课：质量风险管理框架——主动的、数据驱动的与整合的方法

本部分包含26个问答，包括质量源于设计（QbD）与设定操作范围（NOR）在应对生物制品固有变异性时的灵活性。另一个问题针对RTRT过程中设备故障（如混合转速变化）的管理策略。

第三课：生物制品的工艺验证——满足当前监管期望

本部分包含37个问答。问题深入到工艺验证（PV）的具体操作，例如在灌装过程中是否需要于开始、中间和结束阶段分别取样以评估质量属性，以及此原则是否适用于稳定性样品的收集。关于保留时间研究（hold time study），提问者询问是否允许仅对批次的一部分进行研究，以及推荐的样品体积。

第四课：通过监控与趋势分析保持和改善工艺性能指数（PpK）的路线图

本部分包含23个问答。问题包括是否所有关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）都必须进行年度趋势分析并纳入产品质量回顾（PQR）。另一个问题探讨了为初始限值设定至少25个数据点的统计学理由。

第五课：无菌生产——WHO无菌GMP：应对复杂性与实践方案

本部分包含23个问答。问题涉及无菌生产的多个细节，例如一次性使用耗材在伽马辐照灭菌过程中是否需要保持真空包装。关于房间熏蒸，提问者询问甲醛蒸气是否仍被视为相关方法，以及当前先进的房间消毒技术有哪些。此外，对于在单向气流（UDAF）区域内通过帘幕隔离的空间内，手动将已灌装但未密封的西林瓶从灌装机转移至冻干机的可接受性。

第六课：技术转移的细节——理解生物制药技术转移要点与关键活动

本部分包含32个问答。问题涵盖技术转移实践中的多种情景。例如，接收方公司若当前缺乏检验资源，是否可以在转移方设施进行检验。技术转移完成后，是否必须定期比较双方的CPP和CQA，以及比较的频率。对于三期临床阶段样品的生产，在批次规模或场地未变更的情况下，是否仍需进行正式的技术转移。

第七课：GXP外包活动管理——挑战与工艺保障策略

本部分包含25个问答。问题探讨了外包活动中的角色与合规要求，例如经纪人（broker）在供应商管理中对确保GMP符合性的作用。此外，药物警戒和产品稳定性研究活动如何进行有效的外包管理。关于对不同类型外包服务及关键物料供应商的再审计周期，提问者寻求理想的标准。

第八课：从用户需求标准（URS）到性能确认（PQ）以维持关键公用系统合规性

本部分包含34个问答。问题聚焦于水系统等关键公用设施。例如，在水处理与分配系统中，紫外线（UV）灯是否为强制要求及其安装位置。关于死水段（dead leg）是否可接受。对于未能开展三阶段性能确认的遗留水系统，应如何弥补这一差距。

第九课：纠正与预防措施（CAPA）及根本原因分析（RCA）调查管理——提升有效性

本部分包含21个问答。问题涉及监管互动与质量管理体系（QMS）实施。例如，当监管机构提出的偏差意见（来自检查缺陷项）缺乏现有指南支持时，建议的应对措施是什么。另一个问题关于如何有效说服管理层支持QMS实施并分配必要资源。

第十课：近期cGMP检查趋势——常见不合规项与典型缺陷

本部分包含15个问答。问题反映了当前检查中的热点。例如，如果生产商没有独立的污染控制策略（CCS）文件，但拥有多个可验证的、针对污染控制的要素，是否可以接受。对于生物制品，培养基模拟灌装过程是否与其他注射剂产品相同；在包含0.22微米过滤的无菌灌装工艺模拟中，是否需要涵盖混合、配制等前置步骤。关于来料耗材的灭菌，过氧化氢蒸汽（VHP）处理是否是强制要求，还是仅用于生物安全三级（BSL 3）设施的净化。