编者按：今年以来，siRNA疗法在治疗凝血相关疾病的研究方面取得了重要里程碑进展。RNA干扰（RNAi）机制通过在肝脏细胞中沉默编码凝血因子或天然抗凝物的mRNA，为治疗凝血相关疾病提供了一种全新的治疗模式。基于GalNAc偶联的递送技术，是将治疗性siRNA分子高效递送到肝脏的关键之一。药明康德旗下WuXi TIDES团队围绕siRNA等分子，打造了涵盖定制合成、共价连接、以及一体化CMC的一站式服务平台，更好地满足全球合作伙伴的研发需求，加速创新转化，惠及全球病患。本文将探讨siRNA在治疗凝血相关疾病方面的应用，并展示WuXi TIDES如何助力合作伙伴加速GalNAc偶联siRNA疗法的开发。

siRNA疗法与凝血相关疾病

由于大多数调控凝血过程的蛋白都在肝细胞中合成，这使肝脏成为高度适配的治疗靶点。GalNAc通过与肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，促进siRNA药物被肝细胞选择性摄取，使其在调控凝血系统时展现出高度精准性。

进入肝脏后，这些siRNA可长期沉默目标基因，使蛋白水平在一次皮下注射后显著下降并维持数月之久。对于治疗负担高、用药依从性弱的疾病而言，这一特点尤其重要。siRNA药物不但可以提供高度可预测的疗效，给药间隔可延长至8周甚至更久。对患者而言，这意味着治疗负担更轻，用药更容易融入日常生活。

此外，siRNA药物的药效动力学平稳，能够对凝血平衡进行持续而温和的调节。今年获得FDA批准的Qfitlia（fitusiran）就是范例之一。

在血友病中重新平衡止血

血友病长期以来被视为一种缺失性疾病：因缺乏凝血因子VIII（FVIII）或IX（FIX），患者易发生自发出血、关节损伤和长期并发症。过去几十年，治疗焦点始终围绕如何替代缺失因子展开。siRNA疗法为解决这个问题提供了新思路。它不试图恢复FVIII或FIX，而是从凝血信号通路的另一方面入手，通过降低内源性抗凝物来提升凝血酶生成，从而调控凝血通路的整体平衡。

这一理念在2025年3月得到监管验证。美国FDA批准了Qfitlia（fitusiran）用于血友病A或B青少年及成人的常规预防。作为一种靶向抗凝血酶的皮下注射siRNA，fitusiran在3期临床试验中使年化出血率下降约90%。患者只需每两个月接受一次治疗。

对于许多患者而言，这种改变意义深远。长期频繁的静脉输注一直是治疗依从性的巨大障碍，尤其对静脉条件差或存在治疗疲劳的患者而言。Fitusiran每年仅需注射约6次，且为皮下给药，为患者和家庭带来了截然不同的治疗节奏。

Fitusiran的获批不仅具有里程碑意义，也揭示了RNAi作为技术平台的可拓展性。研究人员正在探索更多抗凝靶点，如肝素辅因子II和蛋白S，前期研究显示，沉默这些蛋白同样能够在FVIII或FIX缺失背景下恢复凝血酶生成。

siRNA为血栓疾病开辟新方向

正如siRNA可用于增强出血性疾病患者的凝血功能，它同样能够在血栓风险高的患者中抑制凝血活动。在这一领域中，备受关注的靶点之一是凝血因子XI（FXI）。先天性FXI缺乏患者的血栓风险显著降低，却通常仅出现轻度出血。这些人类遗传学研究结果为新一代抗凝策略提供了启示：抑制FXI活性可能比传统抗凝药具有更宽广的安全窗口。

目前，多款靶向FXI的药物已经进入临床开发并获得显著进展。例如，拜耳（Bayer）公司的FXIa抑制剂asundexian在全球性3期临床试验中获得积极顶线结果，在显著降低患者缺血性卒中风险的同时，并未增加主要出血风险。

多家生物技术公司也在探索通过siRNA药物降低FXI蛋白表达的治疗策略。例如，瑞博生物开发的在研GalNAc偶联siRNA药物RBD4059已经完成在健康志愿者中进行的1期临床试验，试验结果显示RBD4059呈现出剂量依赖性、可预测的药代动力学特性、以及显著（>90%）和持久的FXI活性和蛋白水平降低效果；同时，在安全性和耐受性方面达到主要终点，在研究的剂量范围内未发现不良安全信号，显示出良好的安全性。目前这款药物已经进入2期临床试验。

此外，靖因药业与CRISPR Therapeutics共同开发的FXI靶向siRNA药物SRSD107也已完成2期临床试验首例患者给药。Sirnaomics公司的在研siRNA药物STP122G目前正在1期临床试验中接受检验。City Therapeutics公司的新一代siRNA疗法CITY-FXI已经递交临床试验申请，预计在2026年初启动1期临床试验。

这些在研疗法的未来愿景明确：通过每年数次皮下注射实现对静脉血栓或卒中的长期防护，同时不显著增加重大出血风险。如果成功，将代表着抗凝策略的重大革新。

一体化平台助力GalNAc偶联siRNA药物开发

尽管GalNAc偶联siRNA药物在治疗凝血相关疾病方面表现出显著潜力，但药物实现规模化应用，还需要强有力的全方位技术整合能力作为支撑。一家生物技术公司在研发治疗心血管疾病的GalNAc偶联siRNA候选药物时，就曾遇到难题：由于缺乏成熟的GalNAc分子来源，加之产率和粗纯度低下，项目推进受阻。他们找到了WuXi TIDES，寻求解决方案。

首先要解决的便是GalNAc的供应问题。针对合作伙伴提出的特殊需求，团队迅速建立合成路线，采用先进的流动化学及重结晶技术，获得了纯度超过98%的高质量产品，在短短4个月内，成功制备出4.5公斤高纯度定制GalNAc分子，保障了稳定的供应链，大幅缩短了项目周期。

在关键的偶联环节，凭借在多种偶联类型、偶联化学和修饰策略上的经验积累，WuXi TIDES团队选择了具有高度选择性的“点击化学”策略，显著降低副产物产生，简化合成和纯化过程，使最终收率从13%提升至62%，粗品纯度从18%提高到75%，确保了适合临床试验的高纯度和稳定性。

同时，基于一体化CMC服务能力，WuXi TIDES团队平行开展了分析方法、制剂开发等多项工作，同时利用无菌灌装生产线和生产流程设计，在GMP批次生产中达到99%产率，显著降低API损失。全方位协作使两款siRNA候选药物在14个月内顺利完成了IND申报准备，加速推进至临床阶段。

展望未来，随着更多siRNA药物正进入临床开发，类似的产业协同将持续发挥重要作用，进一步推动药物研发的快速前进。

结语

siRNA正在重塑凝血障碍的治疗模式。通过沉默肝脏中关键蛋白的生成，siRNA提供了持久且可精确调控的治疗方式。FDA批准首款siRNA血友病疗法，标志着凝血系统调控可从体内实现这一概念已被验证。目前，全球已有8款siRNA疗法获批上市，治疗的疾病类型也从罕见病扩展到患者人数众多的常见病，有望变革高血压、高血脂和肥胖症等慢性病的治疗模式。据统计，截至今年7月，全球在研RNAi疗法接近400款，其中约三分之一已进入临床开发阶段。RNAi领域的“明星公司”Alnylam表示，预计在2030年前解决主要组织的递送挑战，最大限度地释放RNAi技术的潜力。面向未来，WuXi TIDES将持续基于其一体化CRDMO平台，赋能包括RNAi在内的寡核苷酸药物开发，助力合作伙伴加快将科学创新转化为新药、好药，造福全球病患。