美国癌症研究之友（Friends of Cancer Research）近期发布白皮书《罕见癌症的无缝临床试验设计：利用操作性和适应性策略加速药物开发》，指出无缝临床试验（Seamless Clinical Trial）的实践应用仍不充分，并系统阐述了如何通过整合传统分阶段研发流程，在罕见癌症领域加速创新疗法开发。

白皮书将无缝临床试验定义为：在一个单一框架内整合药物开发多个连续阶段（如剂量递增、剂量优化、队列扩展和疗效评估）的试验设计。其中明确了两种主要模式：操作无缝（Operationally Seamless）与推断无缝（Inferentially Seamless）。两者目的与特征各异，但并非互斥，可结合使用以实现操作效率与统计效力的双重提升。

FDA曾于2024年2月举办研讨会探讨无缝试验在实际应用中面临的挑战。这个概念也与局长Makary“连续试验”构想相关，在他的着力推动下，传统的分阶段临床模式可能迎来变革。

无缝试验设计面临的关键挑战

白皮书指出，尽管优势明显，但无缝试验设计在罕见癌症领域的应用仍不普遍，其全面实施面临一系列科学、统计与操作层面的挑战。

科学和统计考量

完全整合的无缝试验设计在罕见癌症开发中仍少见；

新型终点或适应性规则需要仔细评估和界定；

小样本人群放大了统计不确定性；传统的p值框架可能效力不足，需要采用替代方法。

操作复杂性

难以协调早期开发人员与罕见癌症疾病专家之间的合作；

招募多种罕见癌症亚型/肿瘤的试验需要协调不同研究者和机构，以确保充分的代表性和一致性；

多区域试验面临不同的法规、标准治疗（SOC）和数据收集要求，可能干扰患者招募和试验连续性。

终点选择与证据生成

早期阶段评估肿瘤活性的终点（例如ORR或DOR）可用于继续/终止开发决策，但其对罕见癌症长期临床获益的预测价值通常尚未确立；

在快速变化的治疗格局中，依赖外部或历史对照数据进行继续/终止决策，可能既不可行也不可靠；

传统终点（例如OS、PFS）可能需要长期随访，存在统计效能不足和/或所需样本量过大等问题，且可能无法充分捕捉患者体验中其他具有类似重要意义的方面；当患者陆续接受多线治疗时，这些终点的评估也许并不可行。

剂量优化与安全性

临床数据有限且患者样本量较小，使剂量优化更为复杂，阻碍充分的剂量优化与安全监测；

剂量或队列调整的适应性规则必须在预定义与灵活性之间取得平衡；

与常见癌症相比，罕见癌症存在剂量不合理或遗漏安全信号的较高风险。

多样性实践案例和直观的概念模型

白皮书通过具体案例展示了无缝策略的灵活应用：

早期剂量探索与疗效信号：Incyte公司佩米替尼的FIGHT-101试验，采用操作无缝设计，从剂量递增无缝过渡至包含胆管癌等罕见癌种的扩展队列，为后续关键研究提供支持。

以注册为目的的无缝试验设计：Blueprint Medicines普拉替尼的ARROW试验，采用推断无缝设计，将剂量探索阶段患者数据纳入关键分析，成功支持普拉替尼在多个适应症获批。类似设计也见于礼来塞普替尼的LIBRETTO-001和Turning Point Therapeutics联合再鼎医药的瑞普替尼药物的TRIDENT-1等试验。白皮书还提供了直观的结构概念模型。

包含随机化部分的无缝试验设计：Immunome公司varegacestat（AL102）的RINGSIDE试验，在无缝框架内嵌入随机双盲对照，旨在同时获取早期活性信号和确证性证据。

白皮书针对罕见癌症无缝设计实操的具体指导

在罕见癌症药物开发中采用无缝试验设计，需系统整合以下关键考虑因素，以兼顾科学严谨性、患者需求与监管要求：

患者与倡导者参与：罕见癌症试验应在早期深度融入患者与倡导者，获取耐受性、患者优先事项等独特见解。

监管沟通与全球协调：申办者应与监管机构尽早开展持续战略对话，通过正式会议明确试验设计等期望，避免后期修改。罕见癌症试验往往需要全球招募，应通过国际协作协调监管差异，构建统一开发方案。

可行性：罕见癌症剂量优化需灵活务实策略。申办者可利用临床结局评估工具监测耐受性，设计安全导入期，通过适应性方法调整多剂量探索，平衡科学严谨性与实际可行性。

儿科人群的特殊考虑：儿科罕见癌症试验需关注生长发育差异、制剂要求和安全性问题。可能需纳入分阶段入组、额外监测或调整剂量方案。

平衡预定义与灵活性：无缝试验需平衡预定义规则与灵活性。预定义剂量扩展等规则维护试验完整性，但罕见癌症需中期修订方案。申办者可采用前瞻性规划提前预设可修订元素和沟通时机。

终点选择的策略：终点选择是无缝设计关键，需兼顾早期活性信号与临床获益关联，创新结合患者报告结局（PRO）等支持性终点，基于疾病生物学、临床相关性和监管先例，构建连贯全面证据体系，支持监管审评。