FDA局长Makary和CBER主任Prasad近期在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）联名发表文章，首次详细诠释其全新的“合理机制路径”（Plausible Mechanism Pathway）。该路径旨在通过平台化方法审批个体化治疗方案，现阶段主要适用于罕见病，但未来也不排除适用于常见病中缺乏有效替代疗法或存在显著未满足需求的疾病，也可能适用于小分子和抗体药物。该设想在Makary上任初期就开始酝酿。

“合理机制路径”的核心理念是针对具有明确生物学机制的疾病，通过极小样本量的适当设计研究，验证药物的药理效应与生物学合理性一致，且与临床观察结果相符，从而支持药物获批。该路径旨在解决传统审批模式下罕见病治疗方案开发面临的挑战，例如文中写道“一种疾病可能存在150种不同的基因突变，这些突变具有相同的生物学功能影响，可能需要150种不同的治疗方法”。

构建“合理机制路径”的推动力来自被认为是基因编辑疗法里程碑的“Baby KJ”案例。KJ被诊断为极其罕见的遗传性CPS1缺乏症。在FDA的特别关注下，KJ成功接受定制的 CRISPR 基因编辑疗法，目前境况良好。

文章罗列该路径的五个前提条件，首要是精准

文章提出了五个前提条件，反映出FDA前期将在推进“合理机制路径”时特别谨慎。

首先，必须明确识别出具体的分子或细胞异常，而非依赖广泛的共识诊断标准。FDA 将该路径限定于生物学原因已知的疾病，例如具有明确基因变异与疾病表现相关性的遗传性疾病，而非通过一系列临床表现或众多不明确的全基因组关联定义的疾病。这有助于防止申办者将该路径应用于表型相似但病因不同的疾病。

其次，疗法应针对疾病的基础或近端生物学改变。例如，由于糖皮质激素“与疾病初始病理生理异常之间的距离较远”，因此不符合该路径要求。

第三，必须对疾病在未经治疗人群中的自然病程有充分了解。

第四，需要确认靶标（Target）已被成功药物化（Drugged）、编辑或两者兼有。这种确认可能来自相关的动物模型、非动物模型或在临床适当情况下进行的活检。文章称在部分患者中成功实现靶标编辑有望得到认可，并且在某些情况下，仅对首例受试者给药也可被接受。

第五，需要证明临床结局或疾病进程有所改善。文章称，在具有进展性恶化的疾病中，持续的改善将受到 FDA 的青睐；在具有间歇性发作和缓解的疾病中，FDA 将关注疾病缓解的延长。临床数据必须足够有力，以排除回归均值的可能性。

在申办者通过几种不同的个性化疗法在连续多名患者中取得成功后，FDA 将考虑授予产品上市许可。申办者随后可以利用平台数据（Platform data）为类似产品在其他疾病条件中获得上市批准。根据证据的强度，可以选择加速审批或常规审批途径。

业界反馈总体积极，但也不乏担忧

该革命性创新路径的提出引发了业界的广泛讨论。

一方面，文章称患者、家长、研究人员、临床医生和开发者均向 FDA 反馈现行法规繁琐且要求过高，患者保护不明确，且阻碍创新。另一方面，一些专家对该路径可能削弱传统严格证据标准表示疑虑，例如，该路径可能被用于“拯救”那些因缺乏充分且良好对照试验而被拒绝的药物申请。

此外，关于该路径在常见疾病中的应用范围，以及在个体化治疗中需要积累多少经验才能提交上市申请，目前尚不明确。

业界还对上市后真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）的收集的可行性表示质疑，因为这些数据通常杂乱、不完整且难以解读。而FDA将非常依赖上市后RWE，用以确认疗效的持续性、检测是否存在非靶向编辑、研究早期治疗对儿童生长发育里程碑的影响以及发现意外的安全性信号。

此外，专家还对FDA高官通过学术文献（无法规指南也未召集咨询委员会）推行政策颇有微词。

不过，随后卫生部（HHS）发言人的声明称FDA计划在近期发布关于“合理机制路径”的指南文件，以进一步明确其应用范围和要求。

值得一提的是，对于这种“批准疗法而非个药”和“宽进严出”（批准标准放宽但上市后严格监测）的新审批范式，英国MHRA比FDA走得更快一些。