FDA人员对2020-2023年批准的新分子实体（NME）非肿瘤罕见病上市申请的分析发现，在确定的60个获得孤儿药认定的NDA和BLA申请中，40个申请（67%）利用1项充分且对照良好（AWC）的临床试验加上确证性证据来满足FDA的有效性实质性证据（SEE）的要求；12个申请（20%）利用1项极具说服力的AWC试验满足SEE要求；只有8个申请（13%）提供了2项或更多AWC试验。同期获批的用于治疗常见疾病的非肿瘤NME药物申请，71%（49/69）提供了2项或更多AWC试验。

有效性实质性证据（SEE）是NME NDA和BLA上市申请的必要条件，其重要特征包括科学证据的质量和数量，建立SEE通常需要2个或更多AWC临床试验的数据来证明。在某些情况下，1项AWC试验和确证性证据 (CE) 足以建立SEE。有时，单个大型多中心AWC试验在科学和法律上都可以被视为是实际上的多个试验，并且可以依靠它来证明SEE。关于实质性证据和确证性证据的要求，请参见识林主题词【确证性临床试验】和【实质性证据】。

在2023年9月，FDA发布了 《通过一项设计充分且良好对照的临床研究和确证性证据证明有效性的实质性证据》（Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness Based on One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence），描述了上市申请中常用的确证性证据的类型：

• 来自相关适应症的临床证据

• 机制或药效学证据

• 相关动物模型的证据

• 来自同一药理学类别其它成员的证据

• 自然史证据

• 真实数据/证据

• 研究用药品扩大可及性使用的证据

根据指南中描述的CE类别，将上述40个上市申请中所使用的CE进行分类。10项（25%）申请使用了多种CE类型；31项（77.5%）申请使用的是机制或药效学证据，为最常见的类型；相关动物模型的证据（5项，12.5%），来自同一药理学类别其它成员的证据（3，7.5%），自然史证据（2，5%）。

机制和药效学证据通常包括药效学生物标志物和作用机制数据，尽管药代动力学/暴露-反应数据和体外研究信息也偶尔被引用。本分析中的10个上市申请中包含的确证性证据与指南草案中描述的类别不符，最常见的形式是在关键有效性试验之外收集的额外临床证据。

用于支持上市申请的CE类型应根据每个药物开发项目的具体情况逐案确定，并应与相关FDA审评部门讨论，最好从pre-IND阶段开始，直至申请提交。正如FDA指南草案中所讨论的，一项强有力且有说服力的AWC临床研究可能需要较少的CE，而说服力较弱或规模较小的试验可能需要更多有说服力的CE以满足FDA对SEE的要求。

此外，在同样的数据面前，不同专家对于这些数据成为何种证据的理解也有所不同。在2023年12月获批的Filsuvez（桦木三萜）凝胶案例（NME，孤儿药认定）中，FDA审评小组、负责处理上诉请求的副主任和申请人三方，对此项NDA申请中涉及到的4项临床试验提供的实质性证据和确证性证据的理解都有所不同。

Filsuvez在首轮审评中被签发完全回应函，指出该申请在有效性方面的证据不足，为了解决这个问题，需提交额外的确证性证据。申请人通过正式争议解决请求 (Formal Dispute Resolution Request) 提出上诉，上述结论也在正式争议解决流程中被推翻，进而得以获批。案例详情请参见识林案例《通过正式争议解决请求程序，推翻完全回应函中的结论》。助力药企加速创新药上市，保障患者用药可及性。