2025年2月6日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由科伦博泰申报的A140注射液（注射液西妥昔单抗生物类似物）与正大天晴申报的格索雷塞片（KRAS G12C抑制剂）联合疗法获批临床，拟定适应症为携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌等恶性肿瘤。这一消息为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗希望。

图源 CDE官网

KRAS G12C突变：肺癌治疗的“老大难”问题

肺癌是全球第一大癌种，也是我国恶性肿瘤发病和死亡的首位原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌患者的80～85%，而KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，G12C突变又是KRAS突变中占比最高的亚型。KRAS G12C突变导致癌细胞对常规化疗药物的抵抗性增强，使得这类患者的治疗变得尤为棘手。长期以来，KRAS G12C突变型晚期NSCLC患者在接受一线治疗后，二线治疗手段非常有限且有效性差，因此，针对KRAS G12C突变的靶向治疗一直是医药领域的热点和难点。

格索雷塞：单药治疗的优异表现

格索雷塞是正大天晴与益方生物合作开发的一款新型KRAS G12C抑制剂。在2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的Ⅱ期临床研究数据显示，格索雷塞单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）为52%，疾病控制率（DCR）为88.6%，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。这些数据表明，格索雷塞在延缓疾病进展和延长患者生存期方面具有显著优势。此外，格索雷塞在安全性方面也表现出色，95.9%的受试者出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），但整体可控。

A140（西妥昔单抗注射液）：免疫治疗的有力补充

A140注射液是科伦博泰在研的一款西妥昔单抗注射液生物类似物，为重组EGFR人鼠嵌合单克隆抗体。该药物可以抑制EGFR表达的肿瘤细胞的生长和存活，在恶性肿瘤治疗中发挥着重要作用。EGFR（表皮生长因子受体）是多种肿瘤细胞表面的一种关键受体，其异常激活与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等恶性行为密切相关。通过抑制EGFR的活性，A140注射液能够有效阻断肿瘤细胞的生长信号，从而达到治疗肿瘤的目的。

在已公布的临床试验中，A140注射液在治疗RAS基因野生型的转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌方面表现出了良好的疗效。例如，在与化疗方案联合用于一线治疗RAS基因野生型的转移性结直肠癌患者中，A140注射液显著提高了患者的生存率和生活质量。同时，该药物的不良反应发生率与原研药相当，且多为轻度至中度，患者耐受性良好。

联合疗法：协同增效新探索

近年来，联合治疗已成为肿瘤治疗的重要发展方向。格索雷塞与西妥昔单抗生物类似物的联合疗法，旨在通过两种不同机制的药物协同作用，进一步提高治疗效果。一方面，格索雷塞通过抑制KRAS G12C突变蛋白，阻断癌细胞的增殖和扩散；另一方面，西妥昔单抗生物类似物通过阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和转移。这种联合治疗策略有望在多个层面上发挥协同作用，提高患者的客观缓解率和生存期。

联合疗法还可能克服单一药物治疗的耐药性问题，在其他肿瘤治疗领域，联合使用靶向治疗和免疫治疗已被证明能够显著延长患者的生存期。例如，埃万妥单抗（amivantamab）与拉泽替尼（lazertinib）联合治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，其无进展生存期（PFS）显著优于现有标准治疗。这为格索雷塞与西妥昔单抗生物类似物的联合疗法提供了重要的科学依据和参考。

展望与挑战

格索雷塞和西妥昔单抗生物类似物在单药治疗中均表现出良好的疗效和安全性，但联合疗法的临床试验仍面临诸多挑战。联合治疗可能会增加药物间的相互作用，导致不良反应的发生率和严重程度增加；在临床试验中，需要密切监测患者的不良反应，并及时调整治疗方案；联合疗法的疗效评估需要更长时间的随访和观察，以确定其在延长患者生存期和改善生活质量方面的长期效益。联合疗法的成本效益也需要进行综合评估，以确保其在临床应用中的可行性和可持续性。

尽管如此，联合疗法的前景依然值得期待。通过合理的联合治疗方案，有望进一步提高KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗效果，改善患者的预后。

参考来源:

[1] Shi Z, Weng J, Niu H, et al. D‐1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity[J]. Cancer science, 2023, 114(7): 2951-2960.

[2] Raben D, Helfrich B, Chan D C, et al. The effects of cetuximab alone and in combination with radiation and/or chemotherapy in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2005, 11(2): 795-805.