礼来（Eli Lilly and Company）今日宣布其3期临床试验EMBER-3的积极结果。分析显示，与标准内分泌治疗（SOC ET）相较，其口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）imlunestrant显著改善了雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡的风险降低了38%，这些患者携带ESR1突变并在之前使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗后出现进展。详细研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》，并在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中公布。目前，这些数据已提交给全球监管机构。

根据全球癌症观察站（GLOBOCAN），乳腺癌是全球确诊人数第二高的癌症，仅次于肺癌。估计2022年新发病例达230万例，意味着约每4例新确诊的癌症中就有1例是乳腺癌。2022年乳腺癌导致约66.6万人死亡，成为全球癌症死亡的第四大原因。转移性/晚期乳腺癌是指癌症从乳腺组织扩散到身体其他部位。局部晚期乳腺癌则意味着癌症已扩散至原发部位之外，但尚未转移至其他身体部位。在美国，所有高风险早期乳腺癌病例中，约30%会进展为转移性乳腺癌；同时，6-10%的新发乳腺癌病例在确诊时已是转移性。对于确诊时处于晚期的患者，生存率更低：局部病变的五年相对生存率为99%，区域性/局部晚期为86%，而转移性/晚期疾病则仅为30%。肿瘤大小等其他因素也会对五年生存率产生影响。

EMBER-3是一项3期随机、开放标签试验，旨在评估imlunestrant、研究者选择的SOC ET以及imlunestrant联合CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib）在ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。这些患者的疾病在使用AI治疗后（有或无CDK4/6抑制剂）出现复发或疾病出现进展。试验共入组了874名成年患者。患者被随机分配接受imlunestrant单药、SOC ET（氟维司群或依西美坦）或imlunestrant联合abemaciclib治疗。这次公布的主要结果如下：

Imlunestrant对比SOC ET

在携带ESR1突变的患者中，imlunestrant显著改善了患者的PFS。接受imlunestrant治疗患者的中位PFS为5.5个月，而接受SOC ET治疗患者的PFS为3.8个月（HR=0.62，95% CI：0.46-0.82，p<0.001）。而imlunestrant组患者的总缓解率（ORR）为14%，SOC ET组则为8%。在所有患者中，imlunestrant组与SOC ET组患者的中位PFS分别为5.6个月和5.5个月（HR=0.87，95% CI：0.72-1.04，p=0.12）。

与临床前数据显示imlunestrant具备中枢神经系统（CNS）穿透性与活性的结果一致，事后分析显示，在所有患者中，使用imlunestrant治疗患者的CNS进展率显著降低（HR=0.47，95% CI：0.16-1.38），而在携带ESR1突变患者中这一趋势更为明显（HR=0.18，95% CI：0.04-0.90）。然而，这些分析因事件数量较少以及未对所有患者进行连续无症状CNS成像而受到一定限制。

Imlunestrant与abemaciclib联合疗法对比imlunestrant单药

联合疗法显著改善所有患者的PFS，联合疗法组患者的中位PFS为9.4个月，而接受单药治疗患者的中位PFS为5.5个月（HR=0.57，95% CI：0.44-0.73，p<0.001）。联合疗法对患者的PFS益处在所有患者亚群中表现一致，无论患者是否携带ESR1或PI3K信号途径的突变，以及无论患者之前是否曾接受CDK4/6抑制剂治疗。联合疗法与单药组患者的ORR分别为27%与12%。

安全性方面，联合疗法组的不良事件与已知的氟维司群联合abemaciclib的安全性一致，大多为低级别不良反应，如腹泻（86%）、恶心（49%）、中性粒细胞减少症（48%）和贫血（44%）。停药率仅为6.3%。

除了EMBER-3，imlunestrant还正在针对早期乳腺癌患者的3期辅助治疗试验EMBER-4中接受评估，预计将在全球范围内招募6000名患者。

Imlunestrant是一种具有脑渗透性的口服选择性雌激素受体降解剂，可持续抑制雌激素受体，包括抑制那些带有ESR1突变的癌细胞。雌激素受体是治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的核心靶点。新型雌激素受体降解剂通过提供稳定的口服药效和便利的用药方式，有望克服内分泌治疗的耐药性。目前，imlunestrant正在被研究用于治疗晚期乳腺癌，以及作为早期乳腺癌的辅助疗法。

SERD类药物能与ER结合并引发ER的结构变化，使得细胞里的E3泛素连接酶能更好地识别ER，并在其表面打上“垃圾”标签，最终使ER被送到细胞的蛋白酶体中降解。早在2002年，首款SERD药物就获得美国FDA的批准上市，治疗对tamoxifen产生耐药性的ER受体阳性乳腺癌患者。然而它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。开发能够口服、疗效更好的SERD药物，便成了业内关注的重要方向。

除了礼来的imlunestrant，目前产业界还有多款在研SERD类药物处于3期临床阶段。例如罗氏（Roche）的giredestrant，之前公布的2期试验coopERA结果显示，giredestrant与CDK4/6抑制剂palbociclib联用作为新辅助疗法，在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时，与活性对照组相比，可更有效地降低生物标志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度）。而阿斯利康（AstraZeneca）的camizestrant（AZD9833）的2期临床试验的结果显示，与活性对照组相比，在晚期ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，camizestrant可显著减少患者疾病进展或死亡风险。由Olema Oncology所开发的palazestrant是一款ER的完全拮抗剂和SERD。此前公布的1b/2期临床试验结果显示，无论是在ESR1突变型肿瘤还是ESR1野生型肿瘤患者中，都观察到了肿瘤的缓解和持久的疾病稳定（SD）。