10月17日，中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网公示，默沙东（MSD）申报的注射用sotatercept上市申请已获得受理。这款“first-in-class”新型激活素信号抑制剂类生物制剂已经于今年3月获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，用于治疗成年人的肺动脉高压（PAH）。Sotatercept不仅为肺动脉高压患者提供了新的治疗选择，更在医学界引起了广泛的关注。

Sotatercept的研发背景

肺动脉高压（PAH）是一种罕见、进行性且危及生命的心血管疾病，其主要特征是肺部小动脉的增生性重塑和管腔逐渐狭窄。据估计，全球约有4000万例PAH患者，而其5年死亡率高达43%。目前，市场上的PAH疗法主要通过促进肺血管扩张来缓解患者的病情，但无法从根本上解决肺血管重塑的问题。

研究表明，转化生长因子β（TGF-β）超家族成员介导的细胞增殖和抗凋亡信号通路失衡是驱动PAH患者肺血管重塑的重要机制之一。激活素2A型受体（ACVR2A）是TGF-β超家族的成员之一，因此，靶向ACVR2A的药物可能成为逆转肺血管重塑的潜在有效途径。

Sotatercept的临床试验

FDA批准sotatercept上市是基于一项名为STELLAR的3期临床试验的结果。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的关键性临床试验，纳入了323例正在接受标准疗法治疗的成人PAH患者。试验的主要终点是第24周时6分钟步行距离（6MWD）相对于基线的变化。

研究结果显示，在治疗第24周时，接受sotatercept治疗的患者的6分钟步行距离相较于基线增加了40.8米（95% CI: 27.5, 54.1; P<0.001），而安慰剂组仅增加了1.0米（95% CI: -0.3, 3.5）。这意味着sotatercept在改善患者的步行距离方面显著优于安慰剂。此外，sotatercept还对9项次要终点中的8项提供了统计显著和具有临床意义的改善，包括脑利钠肽前体（NT-proBNP）水平、首次报告死亡或临床恶化事件的时间、以及PAH-SYMPACT身体影响领域评分等。

值得注意的是，与安慰剂相比，在中位随访时间为32.7周时，sotatercept将患者的疾病临床恶化或死亡风险降低了84%。这一结果进一步证实了sotatercept在改善PAH患者预后方面的潜力。

在安全性方面，sotatercept的总体安全性与2期试验结果基本一致。使用sotatercept更频繁发生的不良事件包括鼻衄、头晕、毛细血管扩张、血红蛋白水平升高、血小板减少和血压升高，但这些不良事件大多数为轻度至中度，且多数患者能够继续接受治疗。此外，STELLAR试验的详细结果已在《新英格兰医学杂志》上发表，进一步巩固了该研究的权威性和可信度。

Sotatercept的作用机制与疗效

Sotatercept的作用机制主要基于其对TGF-β信号通路的调节。在正常情况下，TGF-β信号通路在细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作用。在PAH患者中，BMPR2-ACVR2A信号失调，导致肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增殖信号活跃，抗增殖信号受到抑制，诱发肺血管重构和肺动脉高压。

Sotatercept通过结合和捕获TGF-β家族配体，恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖（ActRIIA/Smad2/3介导）和抗增殖（BMPRII/Smad1/5/8介导）信号通路之间的平衡。这种平衡的恢复有助于抑制细胞增殖、逆转血管重构，并促进血管的畅通。

在临床上，sotatercept的显著疗效得到了充分验证。STELLAR试验的结果表明，sotatercept不仅可以显著提高患者的6分钟步行距离，还可以改善其WHO功能分级，降低肺血管阻力，并显著降低临床恶化事件的风险。这些疗效的改善为患者的生活质量带来了显著的积极影响。

Sotatercept的上市与未来展望

今年3月，sotatercept获得美国FDA的批准上市，商品名为Winrevair。这是默沙东在收购Acceleron Pharma后获得的重要产品之一，默沙东以115亿美元的价格收购了Acceleron Pharma，获得了sotatercept以及另一款已上市贫血药物Reblozyl。

在中国，随着默沙东向NMPA提交注射用sotatercept的上市申请并获得受理，国内PAH患者有望在未来几年内受益于这一创新疗法。值得注意的是，即使药物获批上市，其价格和可及性仍然需要进一步考虑。高昂的治疗费用可能会成为部分患者的负担，因此，相关部门和机构需要积极采取措施，确保这一创新疗法能够惠及更多的患者。

随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，未来可能会有更多的创新疗法涌现出来，为PAH患者提供更多的治疗选择。例如，目前全球有多款用于治疗PAH的靶向药物处于3期临床阶段，且靶点多样。这些新药的开发和上市将进一步丰富PAH的治疗手段，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

参考来源：       

1.CDE官网       

2.KHAN Z F ,SAJID A ,KHAN A , et al.SAFETY AND EFFICACY OF SOTATERCEPT IN TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: A SYSTEMATIC REVIEW[J].Chest,2024,166(4S):A5827-A5828.       

3.Stump B ,Waxman B A .Pulmonary Arterial Hypertension and TGF-β Superfamily Signaling: Focus on Sotatercept.[J].BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy,2024,(prepublish):1-11.       

4.Hoeper MM,Badesch DB,Ghofrani HA,等.索他西普治疗肺动脉高压的3期试验[J].中华高血压杂志,2023,31(07):687.