6月28日，石药集团子公司欧意药业的哌柏西利片获国家药监局批准上市，是该药物剂型的国内首仿。

哌柏西利：占据先发优势的一款CDK4/6抑制剂

哌柏西利原研公司为辉瑞，是一款小分子CDK4/6抑制剂，包括胶囊和片剂两种剂型。哌柏西利胶囊于2015年2月首次获FDA批准上市，用于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER-2-）进展期乳腺癌的一线、二线治疗。作为全球首款获批上市的CDK4/6抑制剂，在获批当年，哌柏西利便取得7.23亿美元的全球销售额。此后，又陆续拓展了3个新适应症。

来源于公开资料

2018年7月，哌柏西利胶囊获国家药监局批准上市，用于与芳香化酶抑制剂联用作为局部晚期或转移性HR+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗。

2021年，哌柏西利全球销售额已经达53.92亿美元，不过2022年该药全球销售额为51.2亿美元，呈现下降趋势。2019年11月，哌柏西利片（75/100/125mg）获FDA批准上市，与胶囊剂型共用商品名Ibrance。据辉瑞财报统计，2023年Ibrance的全球销售额为47.53亿美元。

随着哌柏西利国内化合物专利于2023年1月到期，国内仿制药跃跃欲试。齐鲁制药的哌柏西利胶囊在国内已于2020年12月获批上市，成为该品种国内首仿。2022年，翰森制药旗下豪森药业、青峰医药旗下江西山香药业的哌柏西利胶囊先后获批上市。此外，先声药业、奥赛康、科伦、正大天晴等企业均有布局。

在片剂方面，布局哌柏西利片剂的药企仅南京正大天晴、齐鲁制药和石药集团3家。除石药欧意夺得首仿外，目前，南京正大天晴的哌柏西利片剂仿制药申请正在接受药监局审查。齐鲁制药于2022年4月提交哌柏西利片的3类注册申请，但未获NMPA批准。

市场红海在即，但CDK4/6抑制剂赛道仍有机会

据WHO统计，2020年全球乳腺癌新增人数达226万，首次超过肺癌（221万），成为全球第一大癌症。在乳腺癌患者中，HR+/HER2-是最常见的亚型，约占70%。长久以来，内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗手段，不过，这类治疗手段存在耐药性难题。

CDK4/6抑制剂的出现，一定程度上解决了内分泌治疗耐药难题，使患者的生存获益获得突破性改善。

CDK全称为“细胞周期蛋白依赖性激酶”，是一种调控细胞生长和分裂的关键因子。目前已发现至少9种CDKs，编号为CDK1-CDK9。其中CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期的关键蛋白，CDK4和CDK6控制着细胞从G1期到S期的转变。在很多恶性肿瘤中，这两种激酶过度活跃，表现出显著活性。

CDK4/6通过与细胞周期蛋白D（CyclinD）结合，可磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb），从而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。因此CDK4/6抑制剂能够将细胞周期停滞在生长期，抑制肿瘤细胞的增殖。

随着CDK4/6抑制剂的上市，其联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一线、二线以及早期辅助治疗新标准，也改变了一部分HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌疗法产生耐药的现状，可有效克服或延迟内分泌抵抗，产生更优效的临床获益。

目前，除了辉瑞的哌柏西利外，全球已上市的CDK4/6抑制剂还有诺华的瑞波西利（ribociclib，Kisqali）、礼来的阿贝西利（abemaciclib，Verzenio）、G1 Therapeutics的曲拉西利（Trilaciclib）和恒瑞医药的达尔西利。其中，除了曲拉西利是获批骨髓抑制适应症以外，其余获批适应症均为乳腺癌治疗。

CDK4/6抑制剂的兴起为HR+/HER2-乳腺癌患者的精准治疗带来了突破性进展与革命性变化，极大延长了HR+乳腺癌患者的生存时间，改善了患者的生活质量，随着这一赛道入局者越来越多，哌柏西利的先发优势已不再，等待各玩家们的将是一场激烈的竞争。

幸运的是，乳腺癌只是CDK4/6抑制剂类药物最早研发成功的适应症，后续随着更多适应症的扩展，CDK4/6抑制剂未来的市场规模有望超过百亿美元，可容纳更多玩家角逐。

主要参考资料：       

1、国家药监局官网

2、Anne Fassl, Yan Geng, Piotr Sicinski, CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy, Science 2022 Jan 14;375(6577):eabc1495.

  3、Francesco Schettini. Elizabeth Gaughan, et al. Case report: Clinical success targeting BRAF- mutated, hormone receptor positive,   HER2-negavtive advanced breast cancer patient with BRAF -inhibitor plus MEK -inhibitor. Frontier in Oncology：02,dec,2022.