药品专利链接制度的建立是一个循序渐进、且不断完善认识的过程。正大天晴依维莫司的获批是该制度自2021年落地以来独占期申请成功的第一例，是专利链接制度成果的显影。但落地整整30个月，也仅依维莫司，背后又有着怎样的故事？

距离中国的药品专利链接制度正式落地，已经整整30个月了。

2023年12月29日，17点，邓凌仍在不断刷新着国家药监局（NMPA）的官网，他在等待一个通知：依维莫司获批。这种状态持续了一个月，每天下班前他都会去NMPA官网看一眼。

不过这天下午，邓凌还是没等到。整个元旦假期，他都像有什么东西悬在心头。

1月2日，NMPA公示药品批准证明文件，依维莫司（商品名：晴维时）获批上市。邓凌绷紧的神经稍稍放缓，但眉头又不自觉皱了起来。作为药品专利链接制度落地的推动者之一，他的喜悦里带着成就感。依维莫司是国内药品专利链接制度实施以来，第一个以“首仿获批+首个挑战专利成功”（以下简称“双首个”）获得12个月市场独占期的产品。

但30个月来，仅有依维莫司。漫长的等待里深埋着危机感：下一个会在哪？这是像邓凌这样的政策推动者和政策研究者们共同的忧虑。过去的这段时间，仿制药企发起专利挑战的情况并不乐观，甚至可用“冷淡”来形容：2022年仿制药企提出“4.1类声明（宣布原研药专利无效）”的仅占全年仿制药申报量的0.87%。对应地，同年首仿药占仿制药获批量比例为8.5%。

过去没有独占期时，仿制药企为迫切进入市场，会主动发起专利无效挑战，挑战成功的案例往往被视为“行业佳话”，如信立泰的替格瑞洛、东阳光药的芬戈莫德等。

如今，政策给“双首个”12个月的市场独占期了，为什么仿制药企买单意愿依旧不强？问题出在哪？是制度不够吸引力还是企业“不行”？

依维莫司“破冰”

发起专利挑战并获得成功，绝不是大多数仿制药企都能做到的，他背后不仅仅有技术的突破，更有对专利的周密部署，整体而言是对商业策略的通盘考验。

严格来说，晴维时成为依维莫司首仿药花了14年，从时间长度上并不亚于一款创新药。2009年，依维莫司（商品名：飞尼妥）刚刚在美国、欧盟获批治疗肿瘤相关适应证，正大天晴便对其立项。四年后，飞尼妥才在中国获批上市。

由于对多种恶性肿瘤的疗效确切，飞尼妥的临床价值在市场上得到了肯定。获批上市第五年，销售额便突破了10亿美元，最高时超过了20亿美元。



与此同时，山东新时代、正大天晴、成都慧德、盛迪医药（恒瑞子公司）、海正药业、江苏豪森等一批仿制药企成为了依维莫司最早的“追随者”，在2012-2014年间以3.1类新药的形式在药监局备案。

十年后，在申请上市阶段，这批追随者的名单基本上换过一轮。2023年5月时，正大天晴、博瑞制药、华东医药、上海医药、海正药业正等待决出首仿。而此时，他们的注册分类也从3.1类变成了4类。

一位长期跟踪依维莫司仿制的业内人士对E药经理人分析该变化，一方面由于依维莫司的工艺及质量难度大，较高的技术门槛限制了国内的仿制者，导致原研上市多年且仍为独家；另一方面，这十年间，也有像恒瑞医药这样率先创新转型的药企在推进过程中调整了方向，比如完全砍掉仿制药。

从技术上来看，依维莫司的仿制难题主要来自两方面：一是原料药工艺，依维莫司为一种半合成小分子化合物，其前体通过微生物表达、分离纯化得到，涉及到特定菌种来源、表达量、杂质和异构体等的去除，难度较大；另外在对前体修饰的过程中，因其结构稳定性差、多个杂质和异构体与主成分性质接近，纯化也成为行业内的难题。

另一方面，在制剂阶段，依维莫司为固体分散体品种，按照普通片剂方法无法解决溶解和生物利用度问题，BE难度极大，更别提后续从小试到中试以及商业化批量生产出和原研等效的样品之间的“量级衔接”问题。

对于技术的攻关结束在2018年冬季，当年11月正大天晴完成了依维莫司片的生物等效性研究。

2021年7月，国家药监局、国家知识产权局发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》（以下简称“办法”），自此中国药品专利链接制度正式落地。

几乎在同一期间，2021年6月、7月、8月，正大天晴分别针对依维莫司在中国上市药品专利信息登记平台收录的三项专利ZL200680051365.0、ZL200780004302.4、ZL201310425110.8提交无效宣告请求。

自此，一场似乎准备良久的专利无效挑战在“阳光”制度下打响。依维莫司下半场的故事徐徐展开。

同年11月、12月，国家知识产权局分别对上述三件专利进行了口头审理。到2022年3月，国家知识产权局分别宣告这三项专利权全部无效。

在等待审理结果的同时，正大天晴紧锣密鼓地按仿制药4类递交了依维莫司片的申报生产资料，受理号CYHS2200216。并根据“办法”第6条规定对上述三件专利作出4.1类声明，即中国上市药品专利信息登记平台收录的被仿制药相关专利权应当被宣告无效。

一位接近该公司的专利律师称，“这个过程时间越短，越考验药企的专利部署能力、跨部门协调能力。”据他了解，在专利链接制度逐步建立时，正大天晴就已经搭建了知识产权、研发、药品注册等部门之间的沟通协调机制，并制定了药品申报过程中的知识产权管理规范，明确公司药品申报工作与知识产权管理的桥接，以及药品申报过程中涉知识产权事项的处理方式。其中知识产权部门，就是通过提前研判专利纠纷的风险，提出“4.1类声明”或“4.2类声明”的专业建议，提前为产品的开发提供决策参考；特别是，正大天晴还在知识产权部门下设立了专门负责处理专利链接纠纷的小组。

在其周密的部署下，依维莫司原研药企诺华一次又一次的诉讼均被驳回，理由均为相应专利权已被国家知识产权局宣告全部无效。最终，2023年12月26日，正大天晴拿到依维莫司的NMPA批件，并将以“双首个”的身份获得12个月的市场独占期，其他仿制药注册申请只能排队等待。

中国专利链接制度的落地之旅

依维莫司的“破冰”实际上是中国药品专利链接制度落地成果的显影，是平衡各方利益、促进产业转型升级的必须探索。

药品专利链接制度，是指仿制药申请上市时与创新药专利相“链接”，即从注册申请时就考虑创新药的专利状况，从而降低专利侵权的风险。既能保护创新药企的专利权，同时又鼓励仿制药企积极仿制保证药品的可及性。

药品专利链接制度源于美国，中国自2007年开始探索建立。实际上2005年的《药品注册管理办法》里，某些条款已体现出药品专利链接制度的部分内容，如不侵权声明等。此时还处于低水平、弱保护的链接状态，中国也未形成专利挑战制度。

2017年是中国药品专利链接制度建设的分水岭之年。这一年，《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》首次提出了中国专利链接制度建设的雏形。制度框架设置与美国大同小异，包括注册时提交专利说明，批准等待期，数据保护期等。后续的“42号文”进一步推动了其建立。自此中国进入高水平、强保护的“链接”状态。

2020年10月，专利法修改通过，规定了药品上市纠纷早期解决机制的基本规则，标志着中国药品专利链接制度正式确立。

2021年6月1日，新《专利法》第76条引入了药品专利链接制度。一个月后，国家药监局、国家知识产权局联合发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》，标志着中国药品专利链接制度正式落地。

然而故事并不像这串愈发紧凑的时间线般流畅发展。暗流涌动，甚至枪烟炮雨，一直在跨国药企（MNC）和仿制药企之间弥漫着。

那时，邓凌总是面临要“站队”的处境，严苛程度不亚于前几年双11电商平台间掀起的“二选一”。“要么选择站原研，要么选择仿制，虽然和很多仿制药企沟通得都不错。”

从现在往前回溯，仍然可以看到当年MNC为此四处奔走的痕迹。在政策落地前的关键时间节点上，行业里不乏由MNC方发起的有关专利链接制度的探讨，以及他们希望将9个月的仿制药申请批准等待期延长至24个月的发声也频频传出。

在邓凌的记忆里，当时较大的阻力来自于“仿制药企普遍担忧该制度是否会进一步强化原研药的独占地位”，并对中国庞大的仿制药市场造成较大的打击。更现实的阻碍是，专利链接制度的构建或者实施需要各层级、各领域的部门联动协作与配合，例如药品审批机构、国家知识产权局、法院等行政、司法部门等，“如何协调各部门的工作，更成为了制度设计阶段需要着力考量的重点。”

邓凌当时的主要工作是“游说”那些主要的仿制药企，消解他们的顾虑，帮助他们建立“利大于弊”的想法。多西他赛仿制后，仿制方陷入整整七年的专利诉讼拉锯战，是他常常会展示的例子。

不管当时有多少的暗涌，在多方努力下，中国专利链接制度最终在“实施办法（试行）”层面落地了。

“阳光”制度，不会昙花一现

制度落地整整30个月后，仅有依维莫司1例成功申请到“独占期”，实现破冰。

对于邓凌这样见证制度落地的亲历者来说，既有兴奋又有担忧。兴奋的点在于看到成果诞生，担忧的是会不会形成持续的成果。

实际上，在该制度落地的前两年，行业里联手挑战外资原研药的成功案例越发密集，仿制药企之间似乎达成了某种“天然”的默契。前有豪森药业、科伦药业、江苏万邦、中美华东和正大天晴联手，成功申请勃林格殷格翰恩格列净化合物专利全部权利无效；后有豪森联手石药欧意，让舒尼替尼核心化合物专利无效，这些都成为行业“佳话”。

从另一种角度看，这些“联手”又像是制度落地前的暗暗“角力”，不管如何都奠定了一个良好的实施基础。

专利链接制度甫一落地，“发起专利无效挑战”确实出现了短暂的爆发。根据知产宝数据库，自药品专利链接制度实施至2023年末，仿制药企提出“4.1类声明”累计62篇，涉及29个化药品种。数字的高峰出现在2021年，落地的前七个月就有10个品种发起，此后按年摊却逐年下降（去重）。

最终获得独占期的更是仅有一例。这些数据都指向一个问题：尽管明确了首仿独占期，且相比美国更长，但国内仿制药企发起专利挑战的意愿并不强。

对此，汉坤律师事务所生命科学和医疗健康领域顾泱律师表示，不是制度没有吸引力，而是制度相对较新、策略选择专业性较强。“在日常的业务中，我们收到过很多相关咨询，但在实操过程中企业仍然相对审慎，尤其是对于发起专利挑战的案例。”据有关统计，自专利链接制度落地以来，与之相关且公开的裁判文书以及行政裁决书均不超过两位数。

事实上如果同时了解仿制药和专利链接政策，对于结果应该有预期。首先仿制药挑战难度较大，而仿制药企也缺乏相关的经验。一方面从技术上，挑战化合物专利胜率不高（美国3%，大多是和解）；另一方面，一年独占期的奖励看似能够极大的激励专利挑战者，但“双首个”实际对仿制提出了更高的要求：尤其需要企业在专利挑战和研发注册两个方向密切的配合，建立研发、注册和知产跨部门的协调沟通机制，进一步考验了药企对整体商业策略的把握。而中国的药企过去没有这种经验，需要一段摸索的过程。

从发起挑战的企业也可一窥，在为数不多的4.1类声明中，申请数量排在前三的药企分别为石家庄四药、正大天晴、豪森药业、华海药业。“基本都是过去的仿制药强企，但要关注的是这些企业都在创新转型，速度快的已经完全砍掉仿制板块了，行业结构调整过程里后续仿制药企能不能跟上，也会有影响。”这是另一个隐忧。

其次，发起专利挑战带来的仿制成本和风险进一步增加。专利链接对仿制药的注册申报设置了9个月的等待期，从而可能推迟仿制药的获批。

最后从政策本身的规定设置了较高的门槛。“在实践中，首仿独占期的授予要满足‘双首个’的条件，而适用首仿独占期的专利挑战单单指4.1类声明，这使得可申请独占期的专利声明范围较窄。”顾泱补充道。

另有观点认为，依维莫司的“破冰”对行业来说是好事，但大面积地实施，尚需时日。“如果要大面积实施，需要修订《药品管理法》和《专利法》，同时要建立类似美国的橘皮书系统，这是一个复杂的系统工程。”

汉坤律师事务所生命科学和医疗健康领域的李英博士也认为，这是一个循序渐进、且不断完善认识的过程。她在IP领域深耕多年。在她看来，现阶段仿制药企利用专利链接制度获得“独占期”仍然困难重重，在战略上要更“快和准”，尤其当多家仿制药锁定同一目标时。这里的“快”是指尽早启动仿制药的研发和申报，一般在原研药专利到期前5-6年，就需要根据公司的战略发展方向着手进行立项调研，启动研发工作。“准”是指定位精准，是否能够首个挑战成功赢得先机，要精准确定目标药品专利可能的缺陷，通过无效等途径在专利没到期之前就扫清障碍，拿到入场券。

在专利链接制度下，很多市场价值巨大的原研药物相关的专利申请都需经过三方意见和多重无效的考验。对于原研药企而言，严格把控专利申请的质量和提前进行专利布局则是以不变应万变的法宝。

除了企业层面需要迈过重重阻碍，政府部门也面临着跨部门和跨行政、司法程序的衔接难点。例如，上市药品信息专利登记平台的声明异议，以及异议的解决方式（行政或诉讼），未生效的原研药品相关专利的无效决定对专利链接下提起行政裁决、诉讼程序、国家药监局审批仿制药品上市许可程序的影响。

从美国专利链接制度实践看，一直也在不断探索完善，例如在Hatch-Waxman法案实施近20年后，美国国会在2003年对《联邦医保处方药改善及现代化法》（MMA）的尝试、以及FDA 于 2016 年 10 月发布的最终规定对MMA的执行。可见，药品专利链接制度的完善不是一蹴而就的简易过程。“未来还可能修订或出台新的文件规则；亦可能通过行政裁决和司法裁判案件提供实践指引。”顾泱总结道。