2023年药明康德“BOLD”系列活动邀请生物医药生态圈超过100位意见领袖和先锋嘉宾，深入探讨了生物医药领域创新进展，小分子、RNA、细胞和基因疗法的未来，以及重大疾病疗法研发、科学转化等关键议题。活动收获了广大同道的热切关注，我们的微信后台也收到了不少“期待回放”或“重温精彩内容”的呼声。为满足更多朋友的观看需求，我们在年末提供限时回看，重温洞见和机遇，继续勇赴未来。

此篇内容节选自哈佛大学约瑟夫和罗斯-肯尼迪神经病学教授、麻省总医院神经病学副主席Rudolph Tanzi的分享，内容涵盖对阿尔茨海默病治疗和预防的关键靶点，尤其是对β淀粉样蛋白（Aβ）相关通路的深入阐述，以及遗传学研究为药物研发策略带来的最新洞见、阿尔茨海默病治疗药物发掘的主要路径等。Rudolph Tanzi博士与合作团队发现了多种CNS致病基因，包括β淀粉样蛋白（Aβ）相关基因，还推动了针对阿尔茨海默病、“渐冻症”（ALS）等疾病的新药研发。

"淀粉样蛋白假说：我坚信不移"

今年7月，我们迎来了近20年来美国FDA首次完全批准的一款阿尔茨海默病疗法lecanemab。Leqembi靶向β淀粉样蛋白，此次批准距离Aβ斑块被首次表征过去了40年。那么，如何看待靶向Aβ的疗法获批？

Rudolph Tanzi博士：这种新药是一种通过静脉递送给药的免疫疗法，靶向大脑中的淀粉样蛋白沉积物。尽管“淀粉样蛋白假说”存在争议，但我个人对此一直坚信不移。作为淀粉样蛋白相关基因的发现者之一，我在上世纪80年代中期将其命名为淀粉样前体蛋白（APP）。经过长时间的试验，终于证实了通过减少患者大脑中的淀粉样蛋白可以带来临床获益。这款新药获批确实是个好消息，为更有效、更安全、更广泛应用的新药打开了大门。

我整个职业生涯都在研究淀粉样蛋白，淀粉样蛋白之于阿尔茨海默病就像胆固醇之于心脏病。我们的目标是在症状出现之前尽早干预，清除淀粉样蛋白。因此，通过这个历史性的新批准，我们希望将淀粉样蛋白确定为阿尔茨海默病治疗或预防的关键靶点。

如何扑灭神经炎症这场“森林大火”？

在Aβ通路相关的基础研究和临床科学方面，有哪些新进展和创新值得关注？

Rudolph Tanzi博士：需要指出的是，阿尔茨海默病的病程在症状出现前三十年就开始了。在症状出现前数十年，淀粉样蛋白的形成会导致Tau蛋白缠结。这一点曾备受争议，因为我们曾试图在小鼠模型中引发淀粉样蛋白形成缠结，但这并未成功。后续实验证明，转基因小鼠仅含有淀粉样蛋白是无法形成缠结的，还需要有异常的Tau蛋白。在2014年，《自然》杂志上的一篇文章中，我们首次构建了阿尔茨海默病人脑类器官模型，证实淀粉样蛋白直接导致了缠结的形成。

因此，这些事件是在早期发生的触发事件。我喜欢将淀粉样蛋白比喻为火柴，而缠结就像着火的灌木丛且不断蔓延。然而，当我们研究那些“适应性大脑”样本（即在80多岁去世，大脑中有很多斑块和缠结，却没有患上痴呆症的人的样本），我们可以发现，他们的大脑并未发生神经炎症。这些人很幸运，尽管有斑块和缠结，有了火柴和着火的灌木丛，但他们从未遭受神经炎症那样的森林大火。

值得一提的是，在2008年，我所在的实验室发现了一个与阿尔茨海默病神经炎症相关的基因——CD33。这是在一项基于家族性阿尔茨海默病全基因组关联研究（GWAS）中发现的。几年后，TREM2被发现。这两个基因控制着小胶质细胞的功能。新近获批的新药物会诱导小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白，通常这一过程发生在我们的睡眠中。当情境转变为神经炎症状态时，这些细胞不再吞噬淀粉样蛋白或扮演管家的角色，而是转变成神经元杀手。而CD33和TREM2基因在这一过程的调控中起着类似阴阳平衡的作用。

考虑到这些因素，我们需要尽早清除淀粉样蛋白和缠结。对于那些处于疾病最早期阶段的患者，新的试验表明，清除淀粉样蛋白可能带来一些益处，对于缠结也可能如此。但实际上，在完全发展为阿尔茨海默病患者中，主要的损伤源于神经炎症，因为神经炎症导致的神经元死亡数量比缠结多10倍。目前，许多研究人员致力于研发药物，以阻止小胶质细胞诱导神经炎症，并使它们恢复到清除淀粉样蛋白和充当管家的状态。

阿尔茨海默病关联基因过百，多与CD33、TREM2通路有关

遗传学研究对于阿尔茨海默病治疗策略有哪些启示？

Rudolph Tanzi博士：至少有100个基因与阿尔茨海默病相关。在最早发现的四个基因中，APP是第一个被发现的，我们三个不同的研究团队在1987年报道了该基因。随后，在与其他研究者的合作中，我们发现了早老蛋白基因，它是早发型阿尔茨海默病的关键基因。该基因编码γ分泌酶，该酶对APP进行切割，以生成β淀粉样蛋白（Aβ）。基于这些基因的调控机制，我们可以尝试探索能够降低淀粉样蛋白水平的小分子药物。

我们研发了γ分泌酶调节剂，并且向美国FDA提交了IND申请，以将该药物推向临床试验阶段。在学术界，我们花了20年时间才取得这一成就。然而，在某种程度上，我们是坚持到最后的研究人员，因为由于安全性问题，不少其他的γ分泌酶抑制剂项目失败了。γ分泌酶有数十种其他底物，无法通过单纯的抑制策略来克服。

因此，我们一开始就从遗传学中受益匪浅。治疗阿尔茨海默病又回到了关于基因数量的问题上。目前有近100个关联基因，其中60%或70%的基因都与CD33、TREM2相同的通路有关，它们调控着小胶质细胞的功能。

我们希望寻找到现有的、已经公认为安全的物质，并将它们组合成具有独立知识产权的新药，以促使小胶质细胞停止杀伤并重新开始承担起管家的角色。

我们正在努力防止它们制造炎症并引发阿尔茨海默病患者主要损伤，让它们能够重新开始清除淀粉样蛋白和蛋白碎片。我的工作一半集中γ分泌酶调节剂，另一半则探索如何老药新用，但重点放在如何使小胶质细胞起作用上。我们喜欢将这些小胶质细胞称为“冷静药片”。

在过去的七年里，我们一直在研究，而实现这一切的关键在于我们所称的“培养皿中的阿尔茨海默病”模型。我们成功地建立了人类3D神经细胞培养模型和大脑类器官模型，使药物筛选速度比使用小鼠模型提高了100倍，同时成本也下降了100倍。

除了优化疾病模型，还有哪些策略可以将CNS新药研发时间缩短一半以上？未来的阿尔茨海默病治疗会是怎样？