以靶向PD-1/PL-L1为主的免疫检查点阻断疗法已为癌症治疗带来变革性的突破，然而许多癌症患者对此类疗法并不产生应答，因此开发克服耐药性的新疗法具有迫切的需要。近日，来自艾伯维（AbbVie）、Calico Life Sciences以及博德研究所（Broad Institute）的科学家开发了一款潜在“first-in-class”的口服PTPN2/PTPN1抑制剂ABBV-CLS-484（AC484），在PD-1阻断耐药的小鼠模型中引发强大的抗肿瘤免疫反应，相关实验结果发布于顶尖期刊《自然》当中。该抑制剂目前已进入临床1期试验中受检视，根据论文作者，AC484是首个进入癌症免疫临床评估、靶向磷酸酶活性位点的抑制剂。

蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2和PTPN1是炎症反应的核心调节因子，它们在肿瘤细胞或免疫细胞中的基因缺失可促进抗肿瘤免疫。通过在活体内进行CRISPR筛选，过往研究发现当PTPN2或PTPN1受到抑制时，肿瘤细胞对免疫检查点阻断剂的敏感度增加。然而，磷酸酶在过往被认为是附有挑战性的靶点，这是由于其结合位点带正电，因此它只能与带负电的分子结合，然而带负电的分子通常无法穿过外膜进入细胞，因此磷酸酶的活性位点被认为是不可成药的。

通过基于蛋白结构的药物设计与优化过程，研究人员发现具口服生物利用性的小分子AC484能够与以高亲和力的方式与PTPN2（IC50为1.8 nM）和PTPN1（IC50为2.5 nM）蛋白的活性位点结合。体外实验证实，AC484能够使得小鼠或人类肿瘤细胞对促进细胞免疫反应的关键细胞因子干扰素γ（IFNγ）更为敏感，并促进多种免疫细胞亚群的激活和功能。

在对PD-1阻断具有抗性的癌症小鼠模型中，AC484单药疗法促进小鼠产生有效的抗肿瘤免疫力。科学家发现，AC484可通过增强JAK-STAT信号传导和减少T细胞功能障碍，加强肿瘤微环境中的促炎反应，并同时促进自然杀伤细胞和CD8+T细胞的功能。这些结果显示PTPN2和PTPN1可能是癌症免疫治疗的潜在靶点。此外，此研究也显示，靶向关键细胞内免疫调节蛋白的小分子抑制剂可以在临床前模型中实现与靶向免疫检查点抗体疗法相当或更高的疗效。目前AC484正在临床1期试验中的晚期实体瘤患者进行评估。

▲在各种同基因和转移小鼠模型中，AC484全身给药可诱导免疫依赖性的肿瘤消退（图片来源：参考资料[1]）

Calico是一家专注于开发与年龄相关干预措施的研发公司，由谷歌母公司Alphabet创立。其使命是利用先进技术和模型系统来增加对控制人类衰老的生物学的理解。AC484是艾伯维与Calico两家公司在2014年首次合作（后续两家公司两度延长合作）共同开发年龄相关疾病疗法时所产生的一款在研疗法。