肌萎缩侧索硬化症（ALS），也叫做渐冻症，是一种快速进展且致命性的神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞。具体而言，脊髓中运动神经元发生选择性退化，导致肌肉萎缩和瘫痪。大多数ALS患者在出现症状后3-5年内死于呼吸衰竭。

目前还没有治愈ALS的方法，FDA仅批准了4款渐冻症治疗药物，Riluzole、Edaravone、Relyvrio，以及最近刚获批的反义寡核苷酸疗法Qalsody，这些药物只能提供有限的益处，因此，仍需开发有效的渐冻症治疗药物和方法。

近日，芬兰赫尔辛基大学的研究人员在 Brain 期刊发表了题为：CDNF rescues motor neurons in models of amyotrophic lateral sclerosis by targeting endoplasmic reticulum stress 的研究论文。

该研究发现了一种有希望治疗渐冻症的候选药物。在动物模型研究中，大脑多巴胺神经营养因子（CDNF）延长了模型大鼠和小鼠的寿命，并缓解了渐冻症疾病症状。

脑多巴胺神经营养因子（CDNF）是2007年由 Mart Saarma 教授实验室发现的一种蛋白质，主要存在于细胞的内质网（ER）中。内质网作为一种重要的细胞器，参与细胞中约三分之一的蛋白质的合成和成熟。此前的研究显示，CDNF具有治疗帕金森病的潜力。

这些合成数据可用于训练 AI 模型，并确定可能被忽视的潜在治疗靶点。此外，AI生成的合成数据有助于解决数据不平衡或偏倚问题。在这项最新研究中，研究团队使用了三个转基因动物模型来表达影响ALS患者的人类基因突变——TDP43-M337V和SOD1-G93A。他们的目标是调查CDNF是否可以影响ALS啮齿动物模型的疾病发展，并阐明其作用机制。他们对内质网应激特别感兴趣，这是一种保护细胞及其蛋白质的细胞反应。如果内质网应激成为慢性，就像许多神经系统疾病的情况一样，它会导致细胞死亡。

该研究发现，对ALS小鼠和大鼠模型进行脑室注射CDNF治疗可以显著改善它们的运动行为，并阻止瘫痪症状的进展。与没有接受CDNF治疗的动物相比，症状的改善反映在动物脊髓中存活的运动神经元数量的增加。

CDNF可挽救18月龄TDP43-M377V小鼠的运动神经元并改善其运动功能

研究团队表示，这些实验结果表明，CDNF可能通过减少内质网应激反应来挽救渐冻症的运动神经元，从而减少细胞死亡。重要的是，内质网应激在我们所有的动物模型中都存在，与特定的基因突变无关。CDNF对设计新的合理治疗ALS的方法有很大的希望。

论文链接：
https://doi.org/10.1093/brain/awad08