9月22日，FDA公布了一份涉及药物质量安全问题的483表格，对象是药企巨头诺和诺德的一家原料药工厂。

据悉，位于北卡罗莱纳州Clayton（克莱顿）工厂是诺和诺德在丹麦境外的第一家生产活性药物成分的工厂。其生产的药物中就有减肥神药Wegovy和二型糖尿病药物Ozempic的活性成分：司美格鲁肽。

来源:FDA

这份表格内容显示，FDA 在2023年7月6日至13日期间检查了克莱顿工厂后，发现两项不合规的质量安全问题，主要与微生物污染有关。

这份报告称，污染来源尚未确定，但该公司采取的纠正措施不足。

美国对于原料药工厂要求极其严格，所谓483表格，就是FDA在检查后发给一家公司的缺陷清单。收到483表格，企业需要在15个工作日内提交缺陷回复，只有在收到回复后，才会可能做出决定是否签发警告信。若是发生严重合规缺陷，工厂可能会被要求停产整顿。

司美格鲁肽在全球范围内都供应紧张，主要原因就是产能不足，如今FDA又查了诺和诺德的工厂，更是雪上加霜了。

该工厂并非首次查出问题

克莱顿工厂被发现涉及微生物污染、微生物控制两大主要问题。

在今年的检查中，FDA工作人员至少有三次在多批次司美格鲁肽中发现了有害微生物。包括如阿氏肠杆菌、黄肠球菌等在内的肠杆菌以及其他细菌。

据FDA报告称，到目前为止，最初的两个偏差在确定微生物来源方面是无效的，纠正措施也不充分。

除了微生物感染，在微生物控制方面，诺和诺德的克莱顿工厂未对API中间产品建立微生物限度，这些原料在回收阶段已被鉴定出微生物。

值得一提的是，这并非FDA第一次发现克莱顿工厂的质控问题。2022年5月的检查报告显示，该工厂从其“令人反感的生物体”清单中删除了一种细菌，即洋葱伯克霍尔德杆菌。相对应的是2020年和2021年的两次实验室调查，在药品样品中恰恰发现了这种细菌。

洋葱伯克霍尔德杆菌，是全球制药行业产品中检出率最高的不可接受微生物之一。这是一种医院感染的病原菌，主要引起菌血症、尿路感染、化脓性关节炎，肺炎等，还可导致人类肺囊肿性纤维化。在FDA召回的非无菌产品中，洋葱伯克霍尔德菌污染是涉及召回次数最多的微生物污染召回事件。

当时，报告还强调了第二个生产失误：“未能以适当的时间间隔清洁设备”，有问题的设备被用于“连续生产”一批批原料药。

FDA质疑，对于这些问题药物，诺和诺德并没有查清楚细菌出现的原因。

上周，诺和诺德在回应媒体关于7月这份FDA的报告时，强调克莱顿工厂正在“为市场运行和生产”。

受困于产能的“爆款”

目前，诺和诺德旗下共有3款司美格鲁肽药物获得FDA批准上市，分别是降糖药司美格鲁肽注射液Ozempic、口服降糖药司美格鲁肽片Rybelsus、减肥药司美格鲁肽注射液Wegovy。

2021年12月，Wegovy的一家注射器灌装合约制造商因出现药品生产质量管理规范（GMP）问题，暂停了交货和生产。据悉，那是比利时CDMO巨头Catalent在布鲁塞尔的灌装工厂，几乎灌装了供应全球的Wegovy。

2022年8月，该工厂因美国FDA的另一次检查发现问题再次遭到关闭，不过监管部门后来降级引证并允许该工厂继续运营。

市场供不应求，但司美格鲁肽的生产能力迟迟得不到扩充。今年3月，欧洲药品管理局EMA再次发布官方声明，诺和诺德生产的降糖针司美格鲁肽将面临较长时间的短缺，并预计持续整个2023年。在美国市场，Wegovy从2022年3月开始便出现在美国FDA发布的药品短缺清单中，持续至今。

“一药难求”的结果，就是司美格鲁肽的销售额不断创新高。2022年，司美格鲁肽销售额约合84亿美元，今年上半年达到了92亿美元。为了应对市场的供不应求。今年5月，诺和诺德宣布将Wegovy在美国针对新患者的起始剂量供应量减半。

诺和诺德多次宣布增加投资扩建或新建其在丹麦卡伦堡、Bagsvaerd和美国克莱顿的工厂。不过，由于GLP-1受体激动剂合成和纯化难度较大，投资建厂扩产能无法快速成形，目前的动作依旧解不了近渴。

诺和诺德在产能上的短板能否由原料药企业来弥补？目前，司美格鲁肽在国内的原料药供应商共有4家，分别是浙江湃肽生物、湖北健翔生物、江苏诺泰澳赛诺生物、苏州天马医药集团。以上四家公司均已实现原料药中美双报。

摩拳擦掌的中国原料药企业，可能会分得一杯羹。