理解肿瘤蛋白53（TP53）突变驱动的克隆进化的遗传和非遗传决定因素是设计合理治疗策略的关键一步，近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution”的研究报告中，来自Dana Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究阐明了慢性炎症对TP53突变的造血干细胞此前未知的影响效应。TP53是人类癌症中最频发发生突变的基因，文章中，研究人员调查了侵袭形式的白血病与造血干细胞中TP53的突变之间的关联。

造血干细胞（HSCs）能分化产生所有的血细胞类型，这对于维持机体健康的血液系统非常重要，造血干细胞中TP53的突变此前被认为与导致急性髓性白血病发生的癌症进展通路直接相关，迄今为止，这些TP53突变的血液干细胞是通过哪种机制扩大并引发癌症的，仍然是一个未知数。在正常情况下，造血干细胞会在机体感知到炎症时分化为白细胞，而所产生的白细胞会帮助机体抵御感染，然而本文研究表明，在造血干细胞中发生TP53突变的患者中，炎症或许会导致TP53突变的细胞发生选择性地扩增，而这些细胞无法进行正常分化。

TP53也被称之为基因组的守护者，因为其能确保细胞并不会携带遗传错误，如果其携带遗传错误的话，TP53就会激活名为程序性细胞死亡的过程，从而预防损伤性的干细胞发生扩增。然而，在TP53发生缺陷的患者中，干细胞无法维持基因组的完整性，在这种情况下，炎症就会像一场风暴一样从骨髓中剔除正常的造血干细胞，同时还会促进TP53突变的细胞发生扩增，这最终就会导致一场侵袭性癌症的发生。

科学家揭示机体炎症和人类癌症进展长期的神秘关联。
图片来源：Nature Genetics (2023). DOI:10.1038/s41588-023-01480-1

这项研究中，研究人员应用了以前所开发的一种方法来研究每个单一细胞中的遗传缺陷和活跃的基因（转录组）；这种名为TARGET-seq的方法就能促使他们以较高的分辨率来分辨出携带TP53突变的造血干细胞，以及其在患者疾病进展过程中的表现；研究人员分析了患者所捐赠的细胞，结果发现，更易于罹患白血病的患者机体中的TP53突变细胞会表现出与炎性过程相关的基因激活，利用小鼠进行研究后，研究者证实了，当小鼠遭受炎症时，携带TP53突变的细胞数量就会增加。接下来，研究人员分析了炎症对正常和突变的造血干细胞所产生的典型影响效应，他们发现，TP53突变的细胞会产生较少的白细胞，且对细胞死亡有一定的抵抗力，而细胞死亡则通常是由炎症所诱导的，这或许就会使得突变的造血干细胞能“赢得比赛”，从而引发血液中TP53突变的细胞数量增加。

研究人员还调查了血液干细胞在遭受炎性刺激时是如何保持基因组完整性的，他们发现，TP53突变会改变细胞对遗传代码损伤的反应，从而使其无法有效修复遗传错误，其中一些遗传错误能帮其更快速地生长并促进癌症发生。研究者Alba Rodriguez-Meira博士说道，总支，这些研究发现为我们能深入揭示遗传缺陷和炎症在血液癌症发生时是如何相互作用的提供了宝贵的意见，重要的是，本文研究还有望帮助开发针对TP53突变白血病及很多其它癌症类型更好的检测手段和新型疗法，并能改善癌症患者的治疗结局。

研究人员对这项研究工作感到非常自豪，因为其揭示了如何利用高精尖的单细胞技术来为研究人类疾病提供新的线索；癌症中炎症和遗传进化之间的关联具有非常广泛的影响，如今研究人员所面临的挑战就是确定如何在这一过程中进行干预来更加有效地治疗或预防与癌症进展相关的炎症，他们非常感谢患者能在生命非常艰难的时刻捐献样本来支持研究。综上，本文研究结果有望促进科学家们开发针对TP53突变的白血病的风险分级、早期检测和治疗策略，同时对于研究其它癌症类型也具有非常广泛的意义。

原始出处：
Rodriguez-Meira, A., Norfo, R., Wen, S. et al. Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution. Nat Genet 55, 1531–1541 (2023). doi：10.1038/s41588-023-01480-1