近期，中国靶向PCSK9创新疗法领域迎来了诸多里程碑进展。比如：8月22日，诺华（Novartis）开发的靶向PCSK9的小干扰核酸（siRNA）疗法获批上市；8月16日，信达生物的抗PCSK9单抗获批上市；此外，君实生物、康方生物、恒瑞医药的抗PCSK9单抗也分别于今年递交了新药上市申请。这一系列进展意味着靶向PCSK9的创新疗法正在加速惠及更多患者。

公开资料显示，PCSK9基因于2003年被首次报道，经过20年的发展，如今已成为创新药研发领域的一个备受瞩目的靶点。那么，PCSK9与疾病的发生到底有着怎样的关联？针对该靶点的药物开发目前都取得了哪些进展和突破？展望未来，PCSK9靶向疗法还有望惠及哪些患者？

PCSK9：降脂药领域的新靶点

时间拨回到十年前。以阿托伐他汀为代表的他汀类药物一直是降血脂领域的重要药物。但遗憾的是，仍有一部分患者的血脂水平无法得到很好的控制。而血脂水平与心血管疾病的发生发展、致残和致死等关系密切。根据2013年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）发布的《控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南》，他汀类药物剂量即使在初始剂量基础上翻倍，降脂获益仅增加6%。这被科学界称为“他汀的瓶颈”。

为了克服这个难题，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）出现在药物开发的舞台。研究发现，PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。从作用机制来看，血液中的PCSK9可以与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆LDL-C水平升高，而LDL-C水平与心血管疾病的发生率密切相关。

▲PCSK9作用机制及PCSK9单抗（图片来源：参考资料[3]）

另一方面，PCSK9还可通过其它作用机制调节LDL-C水平。研究发现，PCSK9基因突变也会对LDL-C的水平有影响，比如：PCSK9功能获得性突变会通过降低LDLR水平引起高胆固醇血症，而功能缺失型突变则与降低LDL-C水平、降低冠心病风险有关。

因此，抑制PCSK9可以降低体内LDL-C水平进而达到治疗疾病的目的。多项大型临床研究也表明，他汀类药物治疗欠佳的高脂血症患者接受PCSK9抑制剂治疗后，LDL-C水平显著降低，而PCSK9抑制剂联用他汀类药物效果更好。

抗PCSK9单抗率先取得突破

基于这些重要的研究发现，PCSK9成为了心血管领域的新兴靶点，并被诸多大型医药公司关注。其中，最先取得突破的是抗PCSK9单抗药物开发领域。

赛诺菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）公司的PCSK9抑制剂阿利西尤单抗是研究进度较快的产品之一。为了加速该产品的获批，2014年8月，两家公司花费6750万美元为该药购买了一张美国FDA的加速审评券，将阿利西尤单抗的审批时间缩短了4个月。2015年7月，阿利西尤单抗获FDA批准上市，用于杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的治疗或他汀治疗无效的心血管高危人群，该药也成为了第一个在美国获批上市的PCSK9抑制剂。根据2015年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项3期临床数据，在治疗52周后，阿利西尤单抗组LDL-C水平降低了61%，而安慰剂组LDL-C水平上升了0.8%。

一年后，安进（Amgen）开发的PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab）也获FDA批准上市，用于杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症患者及临床动脉粥样硬化心血管病患者的降脂治疗。根据同年发表在《柳叶刀》（The Lancet）上的一项3期临床研究结果，与安慰剂组比较，依洛尤单抗两个剂量组LDL-C水平均显著降低，且耐受性良好。

上述两款PCSK9抑制剂均属于单克隆抗体。这类药物具有靶向性强、特异性高、作用机制明确等优势，因此也成为了PCSK9靶向疗法领域研发较多的药物类型。但这类药物类型也面临着局限性，例如皮下注射的给药方式对患者依从性要求很高，而心血管疾病又需要长期用药，这在一定程度上限制了其临床应用。

siRNA、小分子等，带来更多治疗选择

随着进展的进展，科学们开始探索开发靶向PCSK9的更多药物类型，包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑疗法、疫苗、小分子、类抗体蛋白药等等，以期为患者带来更多的治疗选择。

目前，靶向PCSK9的siRNA疗法已经有药物获批上市。篇头提到的诺华的英克司兰钠注射液（inclisiran）就是这类药物。英克司兰通过与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。研究显示，对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者，英克司兰可降低LDL-C水平达54%。此外，这款长效疗法也给患者提供了一种更友好、便捷的给药方式。目前，该药已在欧盟、美国和中国获批上市。根据诺华公司新闻稿，它是首个能够降低LDL-C的siRNA疗法。

默沙东（MSD）正在开发的MK-0616是一款口服PCSK9小分子抑制剂。作为一种大环分子，它可以抑制PCSK9与LDLR之间的相互作用，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C，降低其水平。在一项2b期临床研究中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低41.2%~60.9%。

阿斯利康（AstraZeneca）和Ionis Pharmaceuticals正在联合开发的AZD8233是一款靶向PCSK9的皮下注射ASO疗法。该药通过抑制PCSK9的表达，提高LDLR的水平，让它们可以从血液中清除更多LDL，从而降低LDL-C的水平。在2b期临床试验中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%，达到试验的主要终点。

在类抗体蛋白药方面，百时美施贵宝公司开发的BMS-962476是其中一个代表。这是一种分子介于多肽和免疫球蛋白之间的高PCSK9亲合剂，模拟LDLR竞争性结合PCSK9。在首次人体试验中，该药表现出了迅速降低LDL-C水平的临床疗效。

此外，研究人员还在探索通过基因编辑和抗PCSK9疫苗来干预PCSK9。比如Verve Therapeutics靶向关闭PCSK9基因的碱基编辑疗法VERVE-101也于2022年完成首位患者给药，这也被认为是基于CRISPR的基因编辑技术用于治疗常见病迈出的重要一步；Affiris公司正在开发一种抗PCSK9疫苗AT04A，该疫苗可诱导动脉粥样硬化模型小鼠产生针对PCSK9的高水平且持久的抗体，改善全身血管炎症及主动脉粥样硬化病变。

多家中国公司正在开发，4款已获批或申报上市

根据公开资料，目前多家中国公司也在进行PCSK9靶向疗法的开发，如信达生物、君实生物、康方生物、恒瑞医药、信立泰、天广实生物、天士力生物等。这些在研产品中，以单克隆抗体居多，另外也有口服小分子抑制剂和RNA干扰（RNAi）疗法等其它分子类型。其中，1款产品已于近日在中国获批上市，另有3款产品已递交新药上市申请（NDA）。

8月16日，信达生物开发的抗PCSK9单克隆抗体托莱西单抗注射液（IBI-306）在中国获批，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。根据信达生物新闻稿介绍，这也是中国首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂。在多个注册3期研究中，托莱西单抗展现出显著的降脂疗效和良好的安全性，同时具有更长的给药间隔优势，并观察到脂蛋白a的明显下降。

2023年以来，君实生物、康方生物和恒瑞医药还相继在中国递交其在研抗PCSK9单抗的上市申请。其中，君实生物JS002申报两项适应症，分别用于治疗：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。康方生物伊努西单抗（AK102）申报两项适应症，分别用于治疗：1）原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症；2）杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。恒瑞医药注射用瑞卡西单抗（SHR-1209）申报一项适应症，用于治疗高胆固醇血症患者。

此外，还有多款PCSK9靶向疗法正在不同临床试验阶段中探索。例如：信立泰重组全人源抗PCSK9单克隆抗体注射液（SAL003），正在开展一项单药治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症的3期临床研究；天广实生物抗PCSK9单抗MIL86，正在开展治疗原发性高脂血症患者的2期临床研究；京新药业作用于PCSK9靶点的生物新药JX7002注射液、天士力生物重组全人源抗PCSK9单克隆抗体B1655等，正在健康受试者中开展1期临床研究。

除了上述提及的生物药之外，也有中国公司正在开发其它类型的PCSK9靶向疗法。例如，西威埃医药口服小分子PCSK9合成抑制剂CVI-LM001，已完成一项在高胆固醇血症受试者中开展的2期临床研究；再如，瑞博生物靶向PCSK9的RNAi疗法RBD7022注射液，正在开展一项在低密度脂蛋白胆固醇正常或升高受试者中进行的1期研究。限于篇幅，本文不再一一介绍。

尽管还存在诸多挑战，但PCSK9靶点的发现无疑使降脂治疗进入新时代。而更深入的研究还揭示了PCSK9靶点更多其他的生物功能，以及在多种疾病中可能发挥的重要作用，如糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，以及与代谢密切相关的疾病如阿尔茨海默病、肿瘤等。

希望随着新技术的发展以及科学家对更多新药物类型的探索，期待围绕PCSK9靶点的药物开发领域能够取得更多的进展和突破，造福更多患者。

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