胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂作为一种新型降糖药物，因其特殊的生理作用引起了广泛关注。GLP-1受体激动剂可结合GLP-1受体，加大胰岛素分泌量，进而控制血糖水平。此外，GLP-1受体激动剂还可增强饱腹感、延缓胃排空，从而降低体重。

在2023年第83届美国糖尿病学会科学会议（ADA 2023）上，口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂orforglipron的两项重要结果公布。这两项研究的结果分别显示：与注射型GLP-1受体激动剂相比，orforglipron为2型糖尿病患者带来了显著且有临床意义的降糖、减重疗效改善；在不同口服剂量下，肥胖症/超重患者接受orforglipron治疗与安慰剂治疗相比，26周时间内体重降低均更为显著。

值得关注的是，目前获批的GLP-1受体激动剂主要为肽类制剂，普遍需要通过皮下注射给药。而唯一获得FDA批准的口服给药的GLP-1受体激动剂（口服司美格鲁肽）则要求在患者空腹状态下进行给药，且患者在服药后至少30分钟内不得进食、饮水或摄入其他药物。当前这两项研究中orforglipron作为口服给药的GLP-1受体激动剂，并且无进食或饮水限制，突破了GLP-1受体激动剂的两大限制！相关论文分别同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《柳叶刀》（THE LANCET）。

每日一次口服，HbA1c平均降低2.10%

Orforglipron是一种口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂，目前正在被开发用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。临床前和早期临床评估的结果显示，orforglipron的半衰期为29~49h，支持每日一次进行给药。当前这项发表在《柳叶刀》（THE LANCET）上的为期26周的2期、双盲、随机、多中心研究旨在评估orforglipron与安慰剂或活性对照药物相比，在2型糖尿病患者中的疗效和安全性差异。

截图来源：THE LANCET

研究在美国、匈牙利、波兰和斯洛伐克的45个医学机构/研究中心对2型糖尿病患者进行招募。患者纳入标准包括：接受饮食和运动治疗的成人（≥18岁）患者；伴有或不伴有二甲双胍治疗；糖化血红蛋白为7.0%~10.5%；体重指数（BMI）稳定且≥23 kg/m2。总体而言，共有383例入组患者以5：5：5：5：5：3：3：3：3的比例被随机分配至以下9组之一接受治疗：安慰剂组；orforglipron 3 mg组；orforglipron 12 mg组；orforglipron 24 mg组；orforglipron 36 mg组（亚组1）；orforglipron 36 mg组（亚组2）；orforglipron 45 mg组（亚组1）；orforglipron 45 mg组（亚组2）；活性对照药物组（dulaglutide；1.5 mg；每周一次皮下给药）。

入组患者无进食或饮水限制。其中，接受orforglipron治疗的患者给药频率均为每日一次。研究人员在36 mg和45 mg队列中分别评估了两种不同的剂量递增方案。研究主要疗效结局为：第26周时，orforglipron组与安慰剂组患者HbA1c较基线平均变化的差异。

分析结果显示，共有352例患者（92%）完成了研究，303例患者（79%）完成了26周治疗。基线时，患者平均年龄为58.9岁，平均HbA1c为8.1%，平均BMI为35.2 kg/m2。

在第26周时，orforglipron 45 mg组HbA1c平均降低2.10%，而安慰剂组和活性对照药物组患者HbA1c分别平均降低0.43%和1.10%；任意剂量的orforglipron相较于安慰剂在降低HbA1c方面均具有统计学优势。此外，第26周时，orforglipron 45 mg组患者的体重平均降低10.1 kg，而安慰剂组和活性对照药物组患者体重平均降低2.2 kg和3.9 kg。

安全性方面，orforglipron组患者治疗后出现的不良事件发生率范围为61.8%-88.9%，相比之下，安慰剂组为61.8%，活性对照药物组为56.0%。研究中的不良事件大多数为轻度至中度胃肠道事件（orforglipron组为44.1%~70.4%，安慰剂组为18.2%，活性对照药物组为34.0%）。

总体而言，发表在《柳叶刀》（THE LANCET）上的这项2期试验的结果表明，在降低2型糖尿病患者HbA1c和体重方面，新型、口服、非肽类GLP-1受体激动剂orforglipron在给药剂量≥12 mg时相较于安慰剂或活性对照药物均具有显著优势。此外，orforglipron的不良事件特征与其他GLP-1受体激动剂在相似开发阶段中表现相似。Orforglipron或可作为皮下给药或口服GLP-1受体激动剂的替代方案，在给药负担相对较低的情况下实现2型糖尿病治疗目标。

Orforglipron减重效果显著，患者心脏代谢指标同样改善

截图来源：NEJM

截至目前，仅有两种GLP-1受体激动剂获得FDA批准用于体重管理：利拉鲁肽（3.0 mg；每日一次）和司美格鲁肽（2.4 mg；每周一次），且两者均为肽类皮下注射剂型。肥胖症患者亟需减重疗效明显（如与当前获批的注射型GLP-1受体激动剂疗效相似）的口服治疗选择。

另外一项发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的2期、随机、双盲试验在肥胖症患者、超重但伴有至少一种体重相关共存疾病患者（均未伴有糖尿病）中，评估了orforglipron的疗效和安全性。总体而言，272例入组患者被随机分配接受4种剂量（12 mg、24 mg、36 mg或45 mg）之一的orforglipron或安慰剂，每日一次，持续36周。研究人员在治疗第26周（主要终点）和第36周（次要终点）评估患者体重相对于基线的变化百分比。

基线时，入组患者的平均体重为108.7 kg，平均体重指数BMI为37.9 kg/m2。第26周时，orforglipron剂量队列的患者体重较基线平均降低8.6%至12.6%，而安慰剂组患者体重较基线平均降低2.0%。此外，第36周时，orforglipron剂量队列的患者体重较基线平均降低9.4%至14.7%，而安慰剂组患者体重较基线平均降低2.3%。

在接受不同剂量orforglipron治疗的患者中，有46%~75%在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。值得关注的是，接受orforglipron治疗的患者所有预设体重相关指标和心脏代谢指标均发生改善。

安全性方面，接受orforglipron治疗的患者最常报告的不良事件为胃肠道事件，为轻度至中度（主要发生在剂量递增期间）。总体而言，orforglipron的安全性特征与GLP-1受体激动剂类药物一致。

当前这项研究的结果表明，每日口服orforglipron与肥胖症/超重患者体重减轻相关。此外，orforglipron治疗相关不良事件与注射型GLP-1受体激动剂相似。