在描述当下创新药研发内卷的格局时有一个形象的说法，那就是“低垂的果实都已经被摘完了”，未来的新药研发需要借助新兴技术的“梯子”去摘取更高处的果实。但实际上，高挂的果实往往也会被茂密树叶遮挡，等待“眼光独道”的人去发现……

肿瘤免疫治疗热潮过后，肥胖、脱发、NASH……等慢性疾病成为引发创新药玩家竞相追逐的赛道。相比之下，原发性免疫球蛋白肾病（IgA nephropathy，IgA肾病）正似那被树叶遮挡的高挂果实。虽然全球IgA肾病患者基数庞大，但该领域的投融资和交易并购事件却鲜有发生，药物研发的进展也相对缓慢，更像一处等待挖掘的宝藏。
近期，诺华一笔金额不菲的收购为IgA肾病领域释放了积极信号，将这块儿“隐秘”的富矿暴露在大众视野之下。6月12日，诺华宣布将以35亿美元总金额收购Chinook Therapeutics，以获得后者的核心管线——两款处于临床后期的IgA肾病药物Atrasentan和Zigakibart。受此事件催化，拥有一款IgA肾病新药Nefecon的中国Biotech公司云顶新耀也在6月15日迎来股价暴涨54%。毫无疑问，诺华本次的收购已成功将行业内的目光聚焦到了IgA肾病这个创新药研发的隐秘角落。

临床需求增长， IgA肾病亟待破局

IgA肾病是一种以免疫球蛋白A（IgA）为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征的肾小球疾病，也是全球范围内最为常见的原发性肾小球肾炎。研究显示，美国人群中IgA肾病的年发病率达21/100万，亚洲人群中的发病率更高[1,2]。

IgA肾病的致病因素多且相互交错、发病机制复杂，目前病理生理学层面最受认可的是“四重打击”假说，即遗传或环境因素导致Gd-IgA1（人半乳糖缺乏IgA1）产生并积聚→免疫系统识别Gd-IgA1后产生相应的特异性抗体→致病性肾炎免疫复合物的形成→肾炎免疫复合物沉积在肾小球系膜区，造成肾脏损伤，最终导致IgA肾病[3,4]。

四重打击假说机制（参考来源[3]）

目前，IgA肾病的一线治疗方案包括RAS阻断剂（ACEI或ARB）、糖皮质激素、免疫抑制剂等。 然而IgA肾病具有较高的异质性，不同患者的临床表现和病理改变不均一，对治疗的反应和预后也各不相同，上述疗法在疗效和安全性上均存在着一定局限性。不仅如此，IgA肾病为慢性进行性疾病，约30%~50%的患者在确诊后20~30年会进展为终末期肾病（ESKD），这类患者需终身进行肾脏替代治疗。

根据Frost&Sullivan测算，2025年全球IgA肾病患者总数将达到近1000万，其中包括230万中国患者。全球IgA肾病治疗药物市场预计将从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元，CAGR达16.1%；中国的IgA肾病治疗药物市场预计也将从2020年的0.37亿美元增至2025年的1.09亿美元，CAGR达24.6%。

中国作为IgA肾病的高发病国家，每年约有2.3%的IgA肾病患者发展为ESKD[5]。然而，目前国内尚未有特异性的IgA肾病疗法获批上市，未被满足的临床需求亟待IgA肾病的创新药破局。

全球药企加速布局IgA肾病疗法

在“四重打击”学说的框架下，目前IgA肾病创新药开发主要集中在四个大类，分别是糖质激素类、靶向血管内皮素系统类、靶向B细胞免疫通路类、靶向补体系统类，涉及了较多的信号通路以及相关靶点。

但IgA肾病进展至ESKD平均需要20年，针对该疾病的药物临床研究终点较难选取，这也成为牵制IgA肾病创新药研发进展的一个重要因素。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO） 2021指南建议将蛋白尿降至1 g/d以下作为药物缓解IgA肾病进展的合理替代终点[6]，这一替代终点的出现则成为了IgA肾病创新药在临床试验终点设计上的“破题”之策。

全球进入III期及以上阶段的IgA肾病创新药



2021年12月，IgA肾病领域迎来了里程碑时刻——FDA首次基于蛋白尿下降的替代临床终点批准了Calliditas Therapeutics研发的口服布地奈德缓释胶囊Nefecon，用于治疗IgA肾病成人患者。Nefecon也成为了全球第一款专门用于治疗IgA肾病的药物。

Nefecon主要成分为布地奈德，属于肾上腺皮质激素类药物，其能通过靶向回肠末端的黏膜B细胞减少IgA肾病致病源头Gd-IgA1的产生。III期NeflgArd研究A部分数据显示，Nefecon治疗9个月，患者蛋白与肌酐浓度比（UPCR）下降33.6%；随访24个月内，患者UPCR维持降幅在30.7%。此外，Calliditas也在ERA 2023会议上公布了NeflgArd研究B部分随访2年的完整结果，9个月的Nefecon治疗在随访2年时可显著延缓肾功能衰退达50%[7]。

前文提到的云顶新耀是在2019年6月与Calliditas达成了合作协议，获得了在大中华地区、新加坡开发以及商业化Nefecon（耐赋康）的独家权利；该协议又于2022年3月扩展，将韩国也纳入云顶新耀的授权许可范围。值得一提的是，NMPA已于2022年11月受理了云顶新耀Nefecon治疗IgA肾病的上市申请，并授予了突破性疗法认定及纳入优先审评程序。这意味着Nefecon有望成为国内首款获批上市的特异性IgA肾病疗法。

不仅如此，IgA肾病领域也迎来了首个非免疫抑制疗法。2023年2月17日，Travere/CSL联合开发的双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）Sparsentan获FDA加速批准上市，用于治疗IgA肾病。Sparsentan通过阻断内皮素A（ETA）受体和血管紧张素II受体，防止肾小球硬化和系膜细胞增速，并减少蛋白尿产生。III期PROTECT研究显示，Sparsentan给药36周患者UPCR降低了49.8%。

但Sparsentan优异疗效的背后存在着潜在的安全性问题，FDA在加速批准的同时也对其添加了肝毒性和胚胎/胎儿毒性的黑框警告。IgA肾病作为慢性病，患者需要长期服药，安全性的标准显然要高于阶段性使用的药物。而Sparsentan安全性的不完美，也给后来者成为me better/best in class留下了充足的改进空间。

诺华本次从Chinook引进的Atrasentan同样也是ETA受体抑制剂。II期AFFINITY研究结果显示，Atrasentan 0.75mg给药24周后患者UPCR降低58.5%，并有91%的患者UPCR降低幅度超过40%。从现有的20例小样本数据来看，Atrasentan表现出了较为显著的降低蛋白尿能力，同时安全性良好。未来需要更大样本量的III期临床来验证Atrasentan在IgA肾病患者中的疗效与安全性。不难想象，在得到诺华的资本青睐后，Atrasentan的III期研究乃至整个上市进程势必会得到加速。

在靶向B细胞免疫通路的IgA肾病药物中，身位比较靠前是荣昌生物的泰它西普（telitacicept），已进入III期临床阶段。泰它西普为靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的TACI-Fc融合蛋白。2021年公布的II期研究结果表明，泰它西普240mg治疗24周后，患者UPCR下降49%；此外，泰它西普安全性良好，治疗期间出现的不良事件均为轻至中度。

泰它西普同靶点的主要竞争对手是Vera Therapeutics在研的TACI-Fc融合蛋白Atacicept（阿塞西普）。2023年1月，Vera宣布Atacicept用于治疗IgA肾病的IIb期ORIGIN研究达到了主要终点。结果显示，Atacicept 150mg剂量组在给药24周后，符合方案分析（PP）患者UPCR降幅41%，意向性分析（ITT）患者UPCR降幅为33%。

略显逊色的结果立刻反应到了二级市场，Vera在公布结果的第二日股价暴跌64.70%。尽管如此，Vera仍然计划在2023年下半年启动Atacicept的III期研究。

除上述提到的靶点外，因此围绕IgA肾病治疗，也相继出现了靶向C1、MASPs、factor B（CFB）、C3和C5等补体通路的在研药物，旨在从源头上阻止IgA肾病患者因补体活化导致的肾损伤。

在此之中，进度最快的是Omeros在研的MASP-2单抗Narsoplimab（OMS721），该药物也是全球首个获FDA授予的突破性疗法认定的IgA肾病在研药物。2021年更新的II期研究（NCT02682407）显示，OMS721治疗可使IgA肾病患者的中位尿总蛋白水平降低64.4%；与标准疗法相比，OMS721治疗还可将IgA肾病患者的预期肾透析需求延迟41.6年。

值得关注的是，Omeros将于今年公布OMS721治疗IgA肾病的III期OMS721-IGA-001研究数据，曾惊艳四座的II期疗效数据也让IgA肾病患者和市场对OMS721的III期结果寄予了足够期待。

IgA肾病创新药关键研究的疗效数据

总结

作为长期被低估的“隐秘角落”，目前IgA肾病领域竞争称不上激烈，已上市的药物只有Nefecon和Sparsentan两款。但随着多款针对不同靶点的IgA肾病创新药进入关键性注册研究、释放更多积极数据，再结合该领域极大的未满足临床需求，入局者必然会纷至沓来。可以预见的是，随着竞争的逐渐加剧，入局者不仅必须在临床试验中取得成功，同时也要拿出更具竞争力的疗效及安全性数据才有占据市场的可能。

- 参考资料 -
[1] Sim JJ et al. Am J Kidney Dis 2016;68:533‒544.
[2] Zaza G. Am J Nephrol 2013;37:255–263.
[3] NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS doi:10.1038/nrdp.2016.1
[4] Clinical and experimental nephrology, 2019, 23(1): 26-31
[5] Journal of the American Society of Nephrology, 2019, 30(5): 866-876.
[6] Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.
[7] Richard Lafayette, et al. Long-term renal benefit over 2 years with Nefecon verified: The NefIgArd Phase III full trial results. Presented at ERA2023.