目前，有四种外显子跳跃疗法获得FDA批准可用于符合条件的杜氏肌营养不良症（DMD）患者，包括Sarepta Therapeutics的Amondys 45（casimersen），Exondys 51（eteplirsen）和Vyondys 53（golodirsen），以及Nippon Shinyaku公司的Viltepso（viltolarsen）。四款产品都是在过去五年中获得批准上市的，加起来能够治疗近30%的DMD病例。

延伸阅读：过去5年FDA批准5种DMD新药，将通过不同途径进入中国

但外显子跳跃疗法的特殊之处是什么？该类疗法对DMD患者的益处如何呢？

DMD是由于DMD基因突变所致的肌营养不良蛋白（一种肌肉力量的关键蛋白）缺失引起的。导致DMD的最常见突变包括缺失其79个外显子中的一个或多个，这些外显子是制造蛋白质所需的遗传信息片段。

在转化为蛋白之前，这些遗传信息被转录成信使RNA（mRNA），mRNA是一种用于指导蛋白生产的中间分子。就像拼图一样，外显子在mRNA分子中被翻译和拼接在一起。

然而，在大多数情况下，一个或多个外显子的缺失将破坏其余外显子正确连接在一起的能力，从而影响工作肌营养不良蛋白的产生。

外显子跳跃疗法旨在克服这种“不合适的匹配”，通过迫使细胞的机器跳过DMD基因mRNA缺失部分附近的一个或多个外显子，从而使剩余的外显子紧密结合在一起，从而产生一种更小但功能性更强的肌营养不良蛋白。

这是通过反义寡核苷酸（ASO）实现的，ASO是实验室制造的分子，旨在与未成熟mRNA中的特定区域互补，从而改变成熟mRNA和产生的蛋白。

在外显子跳跃疗法，ASO与未成熟mRNA中靶外显子附近的区域结合，阻止其包含在成熟mRNA中，并随后用于蛋白生产。

由于DMD患者有不同的外显子缺失，因此跳过给定外显子并不会对所有患者都有效。但大多数DMD导致的缺失发生在外显子43和53之间，针对这一范围的外显子跳跃疗法增加了可能受益的患者数量。

Exondys 51是美国于2016年批准用于DMD的第一种疾病修饰疗法，针对易跳过外显子51的突变患者，约占所有病例的13%。

Vyondys 53和Viltepso都适用于可跳过外显子53的DMD患者（8%的病例），而Amondys 45则针对第45外显子（同样，估计有8%的患者）。

Sarepta也在研究这些ASO的改进版本，最先进的是SRP-5051，适用于易于跳过外显子51的患者。该公司新的ASO平台，称为PPMO，有可能增加肌肉细胞进入和治疗效果，同时减少给药频率。

然而，外显子跳跃疗法并不是一种治愈方法。相反，外显子跳跃疗法为DMD患者提供了一条通向更温和疾病的道路，一种类似于Becker肌营养不良症的疾病。在Becker患者中，DMD缺失使剩余的外显子仍然匹配在一起，导致肌营养不良蛋白的更短但有效的版本，并减缓疾病进展。

另一种称为终止密码子读取的疾病修饰疗法已被批准用于DMD基因无义突变的DMD患者，估计占所有病例的10-15%。由PTC Therapeutics开发和销售的Translarna（ataluren）是一种密码子直读疗法，在几个国家得到批准，但在美国没有批准，用于无义突变患者。

这种类型的突变导致mRNA分子中的停止信号，从而过早地停止蛋白质的生产。

这种口服疗法被认为可以使细胞机器忽略并传递早期停止信号，并继续产生全长的、有效的肌营养不良蛋白。

未来的基因疗法？

基因疗法在遗传疾病中越来越受到关注，可通过向细胞提供突变的疾病相关基因的健康拷贝，来靶向DMD等单基因疾病的潜在原因。

大多数基因疗法使用经过修饰的、无害的病毒来传递健康基因，这是因为它们能够增强进入靶细胞的能力。然而，病毒只能携带如此多的DNA，而最大的人类基因DMD并不“适合”任何一种病毒。

相反，几家公司一直在致力于将DMD基因的更短版本——一种含有产生更短但有效的肌营养不良蛋白所需的最少信息量的基因——专门用于肌肉细胞。

根据其长度，这种较小的蛋白被称为微型肌营养不良蛋白，有望减轻疾病的严重程度，改善患者的肌肉功能。

针对DMD的最先进的实验性Sarepta是辉瑞公司的PF-06939926，其提供了一种微型肌营养不良蛋白基因，以及Sarepta公司的SRP-901，其提供一种微型的肌营养不良基因。两种Sarepta都在临床试验中报告了有前景的数据。

单一剂量的基因疗法，直接注射到血液中，有望减缓或停止DMD的肌肉消耗特征。这种类型的治疗通常只能进行一次，因为人体自然产生了针对用于传递基因的病毒载体的抗体。