12月15日—16日举行的欧洲肿瘤内科学会线上全体大会（ESMO Virtual Plenary）上，国家1类新药尼拉帕利（则乐®）用于中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的基于个体化起始剂量的III期随机、双盲、安慰剂对照研究NORA的中期总生存期（OS）数据结果公布。

尽管在安慰剂组中有43%的患者疾病进展后，在后续的治疗中使用了至少一剂PARP抑制剂，研究结果仍表明，在整体人群中尼拉帕利维持治疗组中位OS长达46.3个月，交叉删失校正后较安慰剂组延长了12个月；在gBRCA突变患者中，尼拉帕利组中位OS尚未达到，安慰剂组的中位OS为47.61个月；尤其在gBRCA未突变亚组中，尼拉帕利维持治疗mOS长达43.1个月，交叉删失校正后较安慰剂组延长了10.5个月。因此，无论患者是否有gBRCA突变，与安慰剂相比，接受个体化起始剂量方案的尼拉帕利维持治疗显示出明显的生存获益趋势[1]。

该研究结果解锁了多项“首个”记录：1）是在中国开展的首个铂敏感复发晚期卵巢癌患者维持治疗的前瞻性、随机对照、双盲、多中心III期临床研究；2）是首个关于PARP抑制剂在中国晚期卵巢癌患者维持治疗中的长期生存疗效结果；3）是首个卵巢癌维持治疗中国人群生存获益数据；4）是全球首个且目前唯一PARP抑制剂在复发维持治疗全人群中均证实OS生存获益的研究结果。

2019年12月，再鼎医药尼拉帕利首次在国内附条件获批上市，用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗（2021年又基于NORA研究个体化起始剂量数据获完全批准上市）。2020年9月，尼拉帕利在国内获批第2项适应症，用于晚期卵巢癌一线维持治疗。该产品是中国目前唯一获批的无论患者生物标记物状态如何，均可单药用于卵巢癌一线维持治疗和复发维持治疗的PARP抑制剂，这两项适应症也均被纳入了国家医保药品目录。

尼拉帕利在更广阔晚期卵巢癌患者中
证明生存获益

BRCA基因是PARPi的生物标志物，其中对PARAi更敏感的胚系BRCA（gBRCA）突变卵巢癌患者占所有人群25%，gBRCA未突变患者占75%。但是，相较于gBRCA突变，gBRCA未突变卵巢癌生物学特性更具侵袭性，患者预后更差，特别是其中的HRD阴性患者。

对于gBRCA突变铂敏感复发（PSR）卵巢癌患者的维持治疗，国际上已有研究证实使用PARPi能获得PFS显著获益，也能够获得OS获益，如SOLO-2研究和NOVA研究[2,3]。但是，对于gBRCA未突变患者，在铂敏感复发维持治疗阶段，此前的国际国内多项研究中，PARPi或抗血管生成药物均难以获得OS获益[4]。

此次NORA研究是全球首个且目前唯一一个证实PARP抑制剂在复发维持治疗全人群中具有OS生存获益的研究结果。即无论患者生物标记物状态如何，均可实现OS获益。具体而言，截至2022年9月23日，数据成熟度为44%，尼拉帕利维持治疗组和安慰剂组的OS中位随访时间分别为45.7个月和44.5个月。在整体人群中，尼拉帕利维持治疗组中位OS长达46.3个月，通过统计学方法处理干扰后较安慰剂组延长了12个月；在gBRCA突变患者中，尼拉帕利组中位OS尚未达到；在gBRCA未突变亚组中，尼拉帕利维持治疗mOS长达43.1个月，通过统计学方法处理干扰后较安慰剂组延长了10.5个月。

在肿瘤治疗中，患者生存时间的延长一直是作为判断药物疗效的重要指标，而PFS和OS是备受关注的两个疗效终点。PFS是指从随机化开始至患者因任何原因疾病进展或死亡时间，OS是指从随机化开始至患者因任何原因死亡的时间。此次NORA研究中期OS的发布也意味着通过尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗方案能够延长复发后卵巢癌患者的生存时间，无论gBRCA突变与否。

尼拉帕利之所以对gBRCA未突变患者也具有生存获益与其作用机制有关，其它PARP抑制剂均为闭环结构，而尼拉帕利为独特的开环结构，这使得该药物具有高溶解性和高渗透性，从而具有高暴露量。此外，尼拉帕利“强”PARP捕获能力使其具有更强的细胞杀伤能力，这两种特性使其突破了BRCA限制，在BRCA未突变卵巢癌中显示出良好的抗肿瘤效果。

早在NORA研究数据公布之前，在美国和欧洲人群中进行的尼拉帕利用于铂敏感复发晚期卵巢癌患者维持治疗的国际III期NOVA研究（NORA的姊妹研究）公布了OS结果[5]。基于该结果，GSK在美国将尼拉帕利二线维持治疗的适应症限制仅用于gBRCA突变卵巢癌患者。而此次中国人群NORA研究中期OS结果的发布，对于全球业界来说无疑都是一个大惊喜！

和NOVA研究不同，针对中国患者的NORA研究最关键的亮点是采用了个体化起始剂量的用药方案。具体而言，NORA研究中纳入的177例服用尼拉帕利的患者中，除方案之初的16名接受了300mg的固定起始剂量外，其余249名都接受了个体化起始剂量，即基线体重<77 kg或血小板计数<150,000 /μL的患者使用200mg/日起始剂量，其余患者使用300mg/日剂量。而NOVA研究中，所有患者均服用了300mg/日的固定起始剂量。

采取个体化起始剂量以后，研究中因为药物副作用而停止用药的患者比例只有4%，而采用300mg固定剂量因毒副作用停止用药患者比例高达14.7%[6]。正是由于NORA研究的方案设计，使更多患者能够持续接受尼拉帕利治疗，延长了用药时间，在保证了疗效的同时提高了安全性。

在国内，尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗适应症的批准正是基于NORA研究个体化起始剂量的PFS获益，而此次中期OS数据分析更加证实了这一点。这不仅影响了中国，也影响了亚洲其他国家，比如日本、韩国针对铂敏感复发卵巢癌维持治疗尼拉帕利均采取了个体化起始剂量的治疗方式[7,8]。这种方案能够帮助国际专家学者进一步优化PARP抑制剂在卵巢癌患者中的应用，有望改变以往国际标准治疗方式。

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授表示：“该研究的个体化起始剂量治疗方案独树一帜的体现了中国专家的智慧，综合兼顾治疗效果及中国人群的用药安全性。在个体化精准医疗的指导下，个体化起始剂量的尼拉帕利治疗方案，应被考虑作为全球卵巢癌患者维持治疗的标准临床实践。”

卵巢癌患者5年生存率（临床治愈）
有望进一步提高

作为生存率最低、预后最差的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已处于临床晚期。虽然大多数患者经过“手术+化疗”初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在2-3年内复发，5年生存率一直徘徊在40%左右[9]。PARPi的出现形成的“手术+化疗+维持治疗”新模式显著延长了患者PFS。但是，卵巢癌患者5年生存率——实现临床治愈的患者比例是否能进一步提高也是临床关注的问题。

据吴小华教授介绍，自2017年9月NORA研究启动到今年已有5年多的时间，患者入组时间跨度约为1年半。截至此次中期OS数据分析，尼拉帕利组中位的随访时间为45.7个月（3.8年），而实际上已经看到有患者实现5年及以上生存没有复发，也有不少患者已经维持治疗了超过4年，还在持续随访中。NORA研究最终的OS数据分析预计将在2023年公布，我们也将拭目以待。

总结

NORA研究作为在中国开展的首个铂敏感复发晚期卵巢癌患者维持治疗的前瞻性、随机对照、双盲、多中心III期临床研究，不仅开创了PARPi卵巢癌个体化起始剂量治疗的先河，对PARPi用于卵巢癌维持治疗有重大参考价值。此外，NORA研究作为是全球首个且目前唯一PARPi在复发维持治疗全人群中均证实OS生存获益的研究结果，进一步证明了尼拉帕利对卵巢癌患者维持治疗的临床获益。

参考资料 -
[1] Xiaohua Wu, Jianqing Zhu, et al. Ad hoc Interim Overall Survival Results of Niraparib with Individualized Starting Dose as Maintenance Therapy in Patients with Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer (NORA): A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Phase 3 trial. ESMO Virtual Plenary
[2] POVEDA A, FLOQUET A, LEDERMANN J A, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinumsensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, rando mised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(5):620-631
[3] MATULONIS U, HERRSTEDT J, OZA A, et al. Long-term safety and secondary efficacy endpoints in the ENGOT-OV16/NOVA phase Ⅲ trial of niraparib in recurrent ovarian cancer[J]. Gynecologic Oncol, 2021, 162:S24-S25.
[4] 【鲜闻医事】吴小华教授：BRCA野生型晚期卵巢癌患者维持治疗策略思考. https://mp.weixin.qq.com/s/cg1nE9mUEoJ6OLqgEstI-A
[5] Ursula A. Matulonis, Jørn Herrstedt, et al. Long-term safety and secondary efficacy endpoints in the ENGOT-OV16/NOVA phase 3 trial of niraparib in recurrent ovarian cancer. DOI: https://doi.org/10.1016/S0090-8258(21)00693-4
[6] 【鲜闻医事】大咖点评：继美国PSR适应证变更后，为什么尼拉帕利中国适应证不受影响？https://mp.weixin.qq.com/s/OvhAua1cKQTt3Uiipc0VcA
[7] 尼拉帕利日本药品说明书.
https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00070092.pdf
[8] 尼拉帕利韩国药品说明书.
https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201901736
[9] 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）.
DOI ：10.12151/JMCM.2022.03-07