编者按：在传统的小分子药物和抗体药物之外，细胞和基因疗法、RNAi和其它寡核苷酸疗法、CRISPR基因编辑疗法等更多新型的分子类型在近年逐渐走向前台，成为了生物医药产业的关注焦点，有望改写患者们的未来治疗格局。生物医药迈入崭新时代之际，药明康德内容部也已启动“迅猛新分子”系列，邀请新分子疗法汹涌浪潮的弄潮儿进行访谈——这些访谈大咖执掌的公司都专注于开创全新类型的疗法，并在近期完成了大额早期融资，可谓是产业中冉冉升起的未来之星。在药明康德内容部的系列访谈里，他们也将向产业介绍如何使用新型分子类型突破现有疗法的局限，带来崭新的突破！

嘉宾简介：本期访谈的嘉宾SJ Lee博士是Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官，该公司在2021年完成了8400万美元的B轮融资，以推动该公司的主要候选治疗药物进入临床试验。Orum的专有平台融合了蛋白质降解剂的效力和抗体的精确细胞递送机制，其主要候选药物ORM-5029已于2022年10月完成首例患者给药。SJ Lee博士拥有丰富的新药研发经验，在创办Orum Therapeutics之前，他曾担任赛诺菲公司亚太区研发主管。

药明康德内容部：祝贺贵公司在临床项目上取得的进展，感谢您接受我们的访谈。Orum正在开发治疗癌症的创新药物。在您看来，目前的治疗干预，或者说目前的治疗模式有哪些挑战？

SJ Lee博士：整个行业所面临的一个挑战是如何针对“不可成药”靶点进行药物开发。靶向蛋白降解剂是一种强大的治疗模式，有望解决“不可成药”靶点难题。然而，正如所有的小分子药物，由于蛋白降解剂无法区分健康和病变细胞中的靶点，这种疗法也存在着安全问题。此外，异源双功能降解剂在扩大目标蛋白质的范围方面尽管具有很大的前景，但可能会被诸如低细胞渗透性、生物利用度问题、药代动力学和钩状效应（hook effect）等问题所扼杀。抗体偶联药物（ADCs）使细胞毒性药物变得更为安全有效，因而在肿瘤学上取得了成功，但该领域最大的挑战是高毒性有效载荷同时也消灭了表达关键性靶细胞抗原（如CD33）的正常细胞。这限制了ADCs在某些肿瘤类型和病症中的应用。

药明康德内容部：请您谈谈Orum的平台是如何帮助解决这些挑战的，它与现有的方法相比有哪些不同？

SJ Lee博士：我们已经开发了一种方法，我们称之为TPD²——又名双精度靶向蛋白降解，将抗体和靶向蛋白降解剂结合到一起。。我们正在合并这些治疗模式的各个方面。Orum的TPD²候选药物提供了新的有效载荷，基于新的细胞杀伤作用机制，针对那些被认为是无法成药的蛋白质发挥作用。此外，通过将蛋白降解剂与抗体结合，TPD²候选药物被设计为专门针对病变细胞，以提高疗效和安全性，从而克服小分子降解剂固有的挑战。降解剂有效载荷本身具有依赖种系的活性。例如，GSPT1降解剂可以杀死白血病细胞，而不影响正常造血干细胞。

药明康德内容部：Orum的主要候选药物已经在2022年完成首例患者给药。为了充分发挥贵公司新平台的潜力，您认为还有哪些关键挑战有待解决？

SJ Lee博士：发挥我们TPD²方法的全部潜力所面临的挑战是，细胞表面抗原和TPD目标蛋白的配对，几乎有无限种组合的可能。我们正在与那些在某一疾病领域有专长，或者拥有可以与其目标配体结合的降解剂或抗体产品的合作伙伴展开合作。虽然我们目前专注于肿瘤学，但Orum的TPD²方法的治疗领域仍是未知。我们有一个独特的机会，与那些在非肿瘤适应症（如免疫学）方面有深厚专业知识的人合作探索TPD²项目，我们可以设计降解剂来递送给特定的免疫细胞。

药明康德内容部：Orum仍然是一个相对年轻的生物技术公司。您认为全球合作对贵公司而言意味着什么？

SJ Lee博士：Orum是一家全球性公司，在美国和韩国都有实验室，我们可以获得多样化的技术人才库。我们还与高质量的合作伙伴合作，如中国华东地区的药明康德，它距离首尔仅有两、三个小时的飞行距离，这使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。

药明康德内容部：感谢您的真知灼见！如果我们在10或15年后再次相聚在这里，您认为就我们在行业内已经取得的成就方面，我们会谈论些什么？

SJ Lee博士：我们将看到既定的治疗模式出现更多创造性融合。ADCs是抗体和化疗药剂结合而形成的，而CAR-Ts则是抗体片段与T细胞的组合。更多的创新将来自于这些有效成分的新颖融合。一个很好的例子是Enhertu，它是有效疗法之间的一种创新融合——拓扑异构酶1抑制剂与一种已获批的抗体组合。我们认为抗体和TPDs的融合将在15年后成为主流，并且我们相信Orum会是这个领域的领导者。