细胞疗法是创新药领域的热门赛道。在CAR-T等疗法取得突破的同时，多种细胞疗法也蓬勃发展，其中，红细胞疗法 (Red-Cell Therapeutics，RCT) 在过去几年热度攀升，以Rubius Therapeutics、Carmine Therapeutics、科镁信、西湖生物医药为代表的公司均获得了投资者的大力支持。

而RCT领域多家代表性公司背后涉及的技术大都与同一位科学家密切相关，那就是Harvey F. Lodish教授。

Harvey F. Lodish，麻省理工学院的生物学和生物工程教授、Whitehead生物医学研究所的创始成员。在他杰出的科学生涯中，有许多分子和细胞生物学方面开创性的发现，是教科书《分子细胞生物学》的首席作者。他培养了众多杰出的科学家，其中两位获得了诺贝尔奖，包括：Aaron Ciechanover（化学奖，2004年）和 James Rothman（生理学或医学奖，2013年），另外8名学生/研究员当选为美国国家科学或医学院院士。Lodish教授也是生物技术行业备受尊敬的经验丰富的企业家，曾联合创立了生物制药公司Genzyme和Millennium Pharmaceuticals，这两家公司分别被赛诺菲和武田收购。1987年，Lodish教授当选为美国国家科学院院士。此外，他还当选了美国文理科学院院士，2007–2014年间作为麻省生命科学中心的创始主席，管理省内用于科学发展的10亿美元款项。

深耕红细胞领域数十载，Lodish教授可以说是推动RCT发展的核心人物。近日，在医药魔方的连线采访中，Lodish教授分享了他几十年来与RCT之间的精彩故事。

与红细胞疗法的半生缘

故事要从60多年前说起。早在高中时期，Lodish教授便与RCT结下了不解之缘，当时他在从事铁运输和红细胞方面的研究。而在麻省理工学院，他的大部分学术工作也都集中在红细胞发育和红细胞疾病的分子研究上。50多年前，Lodish教授研究了血红蛋白病，例如β地中海贫血，至此，他已经研究了许多红细胞疾病。

大约12年前，Lodish教授和同事们成功开发了一个人类红细胞培养系统，这个项目得到了美国国防高级研究计划署 (DARPA) 的青睐和大力支持。后来，在与Whitehead研究所的同事Hidde Ploegh共同参加的一场科学会上， Lodish教授意识到Hidde开发的分拣标记技术可以应用于红细胞。

而这两种技术正是RCT的起源。当时，Lodish教授课题组博士后史家海做了一些早期工作，对干细胞进行基因修饰以制造融合蛋白，将抗体和其他物质置于红细胞表面。与此同时，Lodish教授在一场关于RCT的小型麻省理工学院研讨会上介绍了实验室所做的工作。“后来，我认识了几十年的Noubar Afeyan，Flagship Pioneering 的主席向我走来。他是个大个子，拍拍我的肩膀，差点把我推倒，说：‘Harvey，我想我们有一家公司要问世了！’”他回忆道。之后，Lodish教授与Avak Kahvejian和其他几位Flagship人员密切合作，推出了Rubius Therapeutics。

作为RCT的首创者，Rubius独创的RED PLATFORM®平台，可以根据患者的疾病类型，在体外对供体的造血干细胞进行基因改造，使其能够表达针对该疾病的“药物蛋白”。之后，通过对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为无核红细胞，最终形成细胞治疗产品。

然而，尽管最初投资者对Rubius的RCT寄予厚望，但其治疗苯丙酮尿症等罕见病以及实体瘤的RCT临床试验接连失利。2022年9月，Rubius宣布中止两款红细胞药物RTX-240和RTX-224在实体肿瘤中的开发，并计划重组资源，放弃原本的制造工艺，推进下一代基于成熟红细胞的偶联技术平台。

对于Rubius的失利，Lodish教授虽然沮丧，但依然坚信RCT的治疗前景，他提到：“失败是学术研究和药物研发行业中经常发生的事情，这没什么大不了，我们要做的就是进一步改进自己的技术。”因而，Lodish教授仍然以极大的热情投入到RCT的研究和开发中。并且，自身在该领域扎实、深厚的积累，也让他充满信心。

Lodish教授不仅自身在科学研究上有着很深的造诣，在教书育人上也作出了突出的贡献，培育了一代又一代优秀的科学家。他的博士后史家海无疑是其中的代表之一，在自己热爱和擅长的领域保持好奇心，不断探索。正如Lodish教授所说：“科镁信是基于史家海的工作创办的，他在开发Rubius技术的过程中进行了一些原始实验。因此，他清楚地了解Rubius技术存在的问题以及如何改进。” 不满足于第一代RCT的内在缺陷：红细胞的载药量和红细胞的稳定性拮抗。史家海一遍遍优化RCT，最终成功开发了下一代成熟RCT，并基于这项技术，创办了科镁信。

据Lodish教授介绍：“下一代成熟RCT将分子直接链接到成熟的红细胞表面，有了很大的改进。制造过程简化，无需细胞培养，效率更高，能直接得到成熟的红细胞，而非需要进一步成熟的网织红细胞。不涉及干细胞分化或基因工程，可大大降低制造成本。”

相对于第一代技术，下一代成熟RCT没有对红细胞造成损害，显著地提高红细胞药物在体内的半衰期，同时能更好地控制每个红细胞的载药量和载药种类。科镁信在新一代RCT上的率先布局，显示了其在该赛道上的先进性和前瞻性。

后起之秀科镁信

科镁信成立于2021年，旨在成为一家全球性的细胞基因疗法（CGT）领域递送平台型公司。希望利用先进的新型给药系统，为全球患者提供具有竞争力的FIC/BIC产品。目前公司首要开发的两个技术平台围绕用于免疫调节的工程化红细胞（eRBC）即E3平台，以及基于脂质纳米颗粒（LNP）的非病毒载体基因递送。公司由EVX Ventures董事长兼创始人林向前和新加坡国立大学史家海博士共同创立。创始团队还包括丹瑞中国前CEO吴岚林，以及其他几位曾在波士顿和新加坡的明星生物技术公司任职的业内资深人士。

科镁信制定了在中国、新加坡、美国三地同步发展的战略，着眼于集三地优势资源于一身：中国总部整合多方资源，支持成果快速且高性价比地开展临床前、CMC和临床开发；数位公司创始人在新加坡科学界极具影响，能协助机构走进新加坡技术源泉核心圈；美国中心联结全球领先行业观点，追随行业前沿科学技术，为科镁信提供源源不断的创新源泉。

2022年12月19日，Lodish教授正式加入科镁信担任公司科学顾问委员会主席。他与林向前相识于2018年，最早牵手于Carmine，当时Lodish教授担任Carmine的科学顾问和董事，科镁信是两人的再次合作。林向前作为80后的新一代biotech创业者代表，对于行业的热情和投入深深打动着Lodish教授。此外，Lodish教授与史家海博士超过10年的师生情谊也让他们具有天然的信任感。“史家海在我实验室的时候是一位出色的研究员，拥有广博的科学和医学知识。他的愿景是真正将外来蛋白质链接到红细胞表面，现在他真的做到了，” Lodish教授说，“科镁信的E3技术平台使用的是新的非常高效的链接酶，我对这项技术未来的前景非常期待。”

“在该平台上，我们使用一种专有的酶，来将各种外来蛋白质有效附着到红细胞表面，可以是细胞因子，还可以是纳米抗体和其他各种分子。E3平台与其‘前辈’不同，对于第一代eRBC，造血干细胞经过基因编辑、培养扩增，并经历21天分化为网织红细胞。尽管这些工程化网织红细胞在癌症治疗方面取得了一些有希望的结果，但它们在体内的作用时间受限，大规模制造这些细胞是非常困难和不可复制的。科镁信的下一代eRBC的循环时间与内源性成熟红细胞相当。此外，制造过程简单，不涉及培养系统，可以很容易地进行商业规模化。值得一提的是，科镁信的技术不受 Rubius 拥有的或我们在Whitehead生物医学研究所拥有的任何专利的限制。”Lodish教授进一步解释道。

总结来说，E3平台有3大优势：1）科镁信的eRBC表现出与天然红细胞相似的药代动力学特性，与竞品相比，体内半衰期更优；2）高效可控的蛋白链接带来最优化的生物活性；3）精简与快速的生产流程，带来更优的成本效益。蛋白链接、洗涤及灌装过程不超2天。每袋200 mL血液可以制作50–100剂产品（假设每剂含量为1e10 eRBC）。

此外，科镁信还在专注开发自己专有的LNP，可用于递送各种核酸分子。该平台依托强大的阳离子脂质体库和高效的体内实验，能筛选出适合不同应用场景的LNP（给药方式，核酸载荷，器官靶向）。2023年，LNP平台将实现完成2000个以上阳离子脂质库的建立、确定2个肝外靶向阳离子脂质。

目前，科镁信eRBC平台已布局自身免疫性疾病（CARC-101）和实体瘤（CARC-201）领域。这两个领域，前者是Rubius未曾尝试的，而后者是未尝试成功的。

CARC-101是科镁信的主要产品之一，针对1型糖尿病（T1D）。在β细胞功能严重丧失之前的早期阶段，T1D的进展可以被检测到并停止。通过使用T1D特异性抗原的免疫耐受来重新教育免疫系统可以延缓甚至阻止疾病进展。然而目前正在开发的免疫耐受治疗有几个局限性。首先，用单一T1D特异性抗原耐受免疫系统的治疗并不能覆盖所有T1D患者。其次，许多治疗使用多肽而不是蛋白，这进一步降低了可受益于治疗的T1D患者的比率，因为并非所有患者都对T1D特异性抗原的相同表位具有自身免疫。因此，理想的免疫耐受治疗是诱导多种T1D特异性蛋白免疫耐受的“现货型”治疗。

科镁信的解决方案可在满足上述未竟需求的同时实现T1D的免疫耐受，即使用专有的酶促过程，将多种T1D特异性蛋白共价连接到成熟的人类供体红细胞上，以产生eRBC。将这些eRBC注入患者体内后，它们将像正常的红细胞一样，在寿命结束时在脾脏中被清除。T1D特异性蛋白将被脾脏DC和非专业肝APC吸收和处理，这些蛋白的免疫耐受将通过Treg细胞引起。这些eRBC不仅允许多种T1D特异性蛋白质的免疫耐受，而且易于制造，是一种现货型治疗方法。

科镁信表示，2023年公司希望将先导产品推进到临床阶段，实现首个候选产品的IIT患者入组；2–3年内实现2个以上IND；5年内争取实现公司IPO。

Lodish教授笑称：“我相信科镁信能够做到Rubius公司5年前想做到的事，我为他们感到骄傲。”

红细胞疗法，一片蓝海

RCT已经有较长历史，第一代RCT即输血，已经是非常成熟的临床实践方案，而最新一代的RCT，可偶联“万物”来治疗多种疾病。事实上，早在1953年，Gardos等人就尝试将ATP导入红细胞内以期望治疗心脏病。而近年来，随着分子修饰和基因编辑等技术以及红细胞载药制备工艺的改良，红细胞能被应用于多种类型药物（包括酶、抗肿瘤药物、糖皮质激素等）的装载，基于红细胞的药物装载系统也重新引起大众的广泛关注。

红细胞作为血液中最为丰富的细胞类型，多项特性决定了其可作为优秀的药物载体：1）细胞含量丰富。改造红细胞取材方便，成本较低；2）细胞分布全身。所载药物基本均可到达目的地；3）细胞相对表面积大。与组织充分接触，药效能充分发挥，同时细胞表面也可容纳更多药物分子；4）具备一定机械强度和弹性。改造较方便且载药系统稳定；5）成熟红细胞会失去细胞核，使用基因编辑更安全，最终胞内只有所需的产物存在而不涉及遗传物质的改变；6）生命周期维持在120天左右，所载药物的治疗时间可控。此外，红细胞作为药物载体还有避免异体排斥等优良属性。

Lodish教授也强调道：“红细胞被输入患者体内后，它们会循环数周，这与其他类型的疗法相比是一个巨大的优势。另一个重要优势是，单个红细胞可以附着大量的蛋白，比如我们可以在单个红细胞中放入2种或3种不同的治疗性蛋白质，这是很多疗法无法做到的。此外，红细胞可以解决一些药物（如细胞因子）直接系统给药导致的全身毒性问题。”

RCT对于罕见病、肿瘤、自身免疫疾病、代谢疾病等适应症有较高亲和性。RCT负载地塞米松21-磷酸（Dex 21-P）更是一个出色的临床案例，药物既平稳释放、延长了药效时间，还避免可能的副作用。

谈及RCT的应用前景，Lodish教授首先看好科镁信等布局的自身免疫性疾病、代谢性疾病和实体瘤等领域。他说：“我认为预防甚至治疗自身免疫性疾病非常重要，尤其是预防对外源性蛋白质的免疫反应，我在那里看到了很多机会……癌症治疗这个方向也很有前途。把各种细胞因子等置于红细胞表面，促使T细胞和NK细胞去攻击肿瘤，这可能对许多实体瘤治疗来说非常重要。不过短期内，主要是针对’特定’实体瘤的治疗。此外，各种代谢性疾病，如苯丙酮尿症等也是可开发的领域。”

除了上述疾病领域，Lodish教授还提到了病毒传染性疾病，这还得追溯到其课题组先前的一项研究成果。Lodish教授团队通过表达单域抗体与糖蛋白A或Kell的嵌合蛋白，在红细胞表面呈现针对肉毒杆菌毒素A的单域抗体。红细胞携带嵌合蛋白的小鼠对肉毒杆菌毒素A致死剂量（LD50）的10 000倍都能表现出抵抗力，并且将这些红细胞输注给未处理小鼠可提供长达28天的保护。

Lodish教授说，“基于这些发现，我们能通过给人们少量的红细胞来阻止埃博拉病毒感染吗？我还不确定。但这也许是可以用科镁信的技术和纳米抗体来完成的事情，这些骆驼单域抗体，人们可以制造它们来对抗几乎任何致病蛋白。因此，病毒感染可能是科镁信将来会布局方向。”

当然，RCT虽然前景广阔，但其发展也面临着一些挑战。Lodish教授指出：

一个是技术性的，将小肽连接到红细胞表面很容易，但将大蛋白质连接到表面更为复杂。此外，连接多种蛋白质也存在技术问题，不过这些问题已经被科镁信解决。

其次是不确定性。尽管尽了最大努力，但RCT可能只对一小部分肿瘤有效，且总会有意想不到的副作用。这是药物开发中常见的事情，而且是无法预测的。

另外，药物开发中最困难的步骤通常是放大。“不过我们对成熟的红细胞及其物理特性、粘弹性等了解得太多了。我们知道如何让它们‘开心’，扩大规模应该是可以解决的。“Lodish教授满怀信心。

总的来说，RCT领域目前机遇与挑战并存。根据医药魔方NextPharma数据库，该领域目前仅有不到5款产品处于临床研究阶段，参与该赛道竞争的公司全球仅10家左右，整个行业还处于快速发展阶段。不同于CAR-T等火热到拥挤的细胞疗法赛道，RCT目前还是一片蓝海，充满可能，值得探索。

参考资料：
1# Red Cell Therapeutics: realizing the promise of cellular medicine（来源：biopharma dealmakers）
2#Nai-Jia Huang, et al. Genetically engineered red cells expressing single domain camelid antibodies confer long-term protection against botulinum neurotoxin. Nature Communications. (2017)