新药开发经常是个“万里挑一”的过程，科学家从上百万甚至上亿种化合物中，通过层层筛选，发现与疾病相关的蛋白相结合的先导化合物，再进行逐步优化，最终确定少数几个候选药物进入临床试验。这是个耗时耗力的过程，如果能够根据靶点蛋白的特征直接设计出候选药物，将大幅度加快新药开发的前期步骤并降低成本。

今日，华盛顿大学（University of Washington）David Baker教授团队在《细胞》杂志上发表论文，利用AI技术平台精准地从头设计出能够穿过细胞膜的大环多肽分子，开辟了设计全新口服药物的新途径。同时，Baker教授团队成员联合创建的初创公司Vilya也在今日亮相，它获得由著名风投机构ARCH Venture Partners领投的5000万美元A轮融资，将利用这一技术开发新一代精准靶向疾病生物学的口服疗法，跳过高通量筛选直接合成候选药物的策略不再遥不可及！

近两年来，AI在预测蛋白质三维结构和合成全新蛋白方面不断取得突破。今年7月，DeepMind开发的AlphaFold系统已经预测出超过100万个物种的2.14亿个蛋白质结构，几乎涵盖了地球上所有的已知蛋白。Baker教授的团队也已经发表论文，展现了其Rosetta平台针对任何靶点蛋白，设计出与之紧密结合的蛋白分子作为候选药物的潜力。

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在今日发表的这项研究中，科学家们进一步扩展了AI设计平台的应用范围，把目光转向了一类称为大环多肽（macrocyclic peptides）的化合物。这些大分子与小分子药物相比，具有更大的表面积与靶点蛋白结合，从而能够靶向很多小分子不能影响的蛋白相互作用。与抗体相比它们的分子量更小，可能可以穿过细胞膜来靶向细胞内靶点，并且具有可以口服，并且穿越血脑屏障的潜力。不过，找到能够穿越细胞膜的大环多肽并不是一件容易的事。此前主要发现方式是通过建立包含上百万分子的化合物库，然后进行层层筛选。

想要让大环多肽穿过细胞膜，它需要具有一定的结构特征。那么是否可以基于这些结构特征，让AI来设计出化合物的序列呢？“我们在设计全新蛋白方面已经获得长足进步。”Baker教授在接受行业媒体Endpoints News参访时表示，他们意识到，没有必要将其蛋白设计平台Rosetta的能力局限在设计蛋白上。大环分子的分子量比蛋白质小，它们的组成构件也更多样，但是最终决定原子之间相互作用的物理和化学作用是一样的。

在这项研究中，科学家们利用AI平台设计出184种由6-12个氨基酸组成的大环多肽。这些多肽包含着多种传统大环分子中不常见的化学修饰。重要的是，在设计的时候，AI平台就已经能够预测出它们最后的折叠形状。

研究人员通过实验检测了其中35个分子的结构，发现29个分子通过实验手段解析的结构与AI平台预测的结构相差无几。利用这种设计策略，研究人员能够精准地设计出让大环多肽穿过细胞膜的结构特征。在184个设计中，84种设计在实验检验中可以穿过细胞膜。

图片来源：参考资料[3]

与ARCH Venture Partners合作， Baker团队联合创建了Vilya公司。Vilya公司的名字源于《指环王》（The Lord of the Rings）中精灵族的一枚魔戒，传说它具有治愈的神奇力量。Baker教授在新闻稿中表示：“过去几十年里，药物开发商在发现靶向药物靶点的天然分子方面面对严峻的挑战。Vilya精准设计可穿过细胞膜的分子的能力打开了开发新药物类型的大门，它们能够结合传统小分子药物和基于蛋白的疗法的优势。”

2020年11月，DeepMind的AlphaFold在国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）上击败了其余的参会选手，成功基于氨基酸序列，预测蛋白质的三维结构，解决了生物学领域50年来的重大挑战。不到两年的时间里，这一领域的发展可以用“日新月异”来形容。如今，不但几乎所有蛋白的结构可以通过AI智能平台来预测，基于想获得的三维结构，反向推导分子序列的研究也不断获得突破。Baker教授在访谈中表示：“我相信最近这一领域达到了一个转折点，计算生物学将在药物发现过程中占据越来越中心的位置！”

参考资料：
[1] David Baker’s lab and ARCH sprout Lord of the Rings-inspired macrocycle biotech. Retrieved August 29, 2022, from https://endpts.com/david-bakers-lab-and-arch-sprout-lord-of-the-rings-inspired-macrocycle-biotech/
[2] Vilya Launches to Design a New Transformational Class of Medicines That Precisely Target Disease Biology. Retrieved August 29, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220829005088/en/Vilya-Launches-to-Design-a-New-Transformational-Class-of-Medicines-That-Precisely-Target-Disease-Biology
[3] Bhardwaj et al., (2022). Accurate de novo design of membrane-traversing macrocycles. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.019