就像好莱坞连续剧令人麻木的续集之后又开始续集制作一样，Omicron它又回来了。

仅在变异的BA.2谱系在全球引起激增的几周后，另外两个Omicron分支正在全球兴起。BA.4和BA.5是Omicron不断增长的冠状病毒亚型家族最新成员。这两种病毒于4月被南非科学家首次发现，并与随后南非病例的增加有关。全球几十个国家都检测到了这种病毒。

BA.4 和BA.5正在全球范围内激增，因为它们的传播速度比其他流通的变异株（主要是导致年初病例激增的BA.2）更快。但到目前为止，最新的Omicron变异株似乎比其“老表兄”造成的死亡和住院人数更少，这表明不断增长的人群免疫力正在缓和COVID-19 疫情激增的直接后果。

6月23日，一篇发表在Nature杂志上的文章探讨了BA.4和BA.5变异株的增长对疫情意味着什么。

BA.4 和BA.5是什么？

与去年年底引发大多数国家Omicron疫情波的BA.1毒株相比，这两种变体与BA.2更为相似。但是BA.4 和BA.5携带自己独特的突变，包括病毒刺突蛋白中L452R和F486V的变化，这些变化可能会改变其与宿主细胞结合的能力，从而绕过某些免疫反应。

今年5月，medRxiv预印本平台上的一篇文章发现BA.4和BA.5与早期Omicron毒株有相同的起源。但美国新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室的进化遗传学家Bette Korber和William Fischer领导的一项未发表的分析表明，这些变异株可能是BA.2的分支 。

Korber和Fischer还发现许多在公共数据库中被归类为BA.2的基因组序列实际上是BA.4或BA.5。因此，研究人员可能低估了变异株的持续增长，以及它们携带的突变的多样性。

为什么这些变异株在全球范围内呈上升趋势？
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变异株的传播优势可能来自加速感染的生物学变化，如允许病毒更快地感染更多的人。“但BA.4和BA.5的上升似乎源于它们感染对早期形式Omicron和其他变异株免疫的人的能力。”伯尔尼大学计算流行病学家Christian Althaus说道。

由于亚洲以外的大多数国家在控制SARS-CoV-2方面做得很少，BA.4 和BA.5疫情的上升（以及不可避免的下降）将几乎完全由人口免疫力驱动。当保护措施停止时，病例会增加，只有当足够多的人被感染时，病例才会减少。

根据BA.5疫情在瑞士的上升情况（瑞士的BA.4流行率较低），Althaus估计那里大约有15%的人会被感染。但由于各国的COVID-19疫情波动历史和疫苗接种率不同，各国现在可能有不同的免疫状况。因此，BA.4和BA.5疫情波的大小因地而异。他说：“在一些国家可能是5%，在其他国家可能是30%。这完全取决于他们的免疫状况。”

BA.4和BA.5将给社会带来哪些影响？

BA.4和BA.5对各个国家和地区的影响并不相同。约翰内斯堡国家传染病研究所的公共卫生专家Waasila Jassat表示，尽管南非感染人数很多，但在BA.4和BA.5流行期间，南非的住院和死亡人数仅小幅上升。

Jassat和同事在一项即将发表在medRxiv预印本上的研究中指出，与早前的Omicron疫情爆发相比，南非BA.4和BA.5流行导致的住院率变化不大，死亡率甚至更低。从住院与死亡人数来看，两次Omicron爆发的严重程度都比Delta爆发更加温和。

但是在南非以外的国家，BA.4和BA.5带来了更加严重的后果。尽管葡萄牙的COVID-19疫苗和加强针的接种率很高，BA.4和BA.5爆发带来的死亡与住院水平与第一波Omicron疫情相似。

Althaus表示，这种差异可能是葡萄牙的人口结构导致的。“老龄人口越多，疾病的后果越严重。”Jassat则认为，国家的群体免疫也是影响因素之一。她表示，尽管只有1/2的成年南非居民接种了疫苗，且只有5%接种了加强针，但由于早期COVID-19爆发导致全国高感染率，居民已经形成了混合群体免疫防护墙，可为包括老年人在内的全国人口带来保护。

疫苗对变异株的作用如何？

研究结果均表明，疫苗诱发的抗体对阻断BA.4与BA.5的效果不如早期Omicron毒株（包括BA.1和BA.2）。研究人员表示，这可能会让早期接种疫苗与加强针的人更容易受到多种Omicron感染。即便此前接种过疫苗和感染Omicron BA.1而具有混合免疫的人，也难以产生可使BA.4和BA.5失活的抗体。研究人员认为，这些现象是突变毒株L452R和F486V刺突蛋白突变导致的。

对这种现象的一种解释是接种疫苗后感染BA.1可能触发阻断感染的中和抗体。这种抗体识别SARS-CoV-2的早期菌株（ancestral strain）的能力比Omicron变异株的能力更强。来自剑桥大学的病毒学家Ravindra Gupta认为：“感染BA.1的确诱导了中和免疫反应，但其作用范围比预期要窄”，这使人们容易感染 BA.4 和 BA.5 等免疫逃逸变体。

接下来将发生什么？

Omicron亚变异株的流行仍将持续，新的变异株将在免疫系统中找到更多漏洞。东京大学病毒学家Kei Sato说：“没有人能保证BA.4/5就是最后的毒株，很有可能会出现新的Omicron变异株。”目前，研究人员已经鉴定出接种疫苗后可被抗体识别的刺突蛋白上多个位点，但在后续的Omicron毒株中可能发生突变。

另一种可能是在SARS-CoV-2家族树分支中出现新的变种，且不同于以往的任意Omicron亚变异株。Gupta表示，多次感染Omicron可以建立对连续变异株的广泛免疫，帮助免疫系统攻击完全不同的SARS-CoV-2变异株。“病毒感染的门槛将会越来越高。”

越来越多的科学家认为，包括Omicron 和Alpha在内的突变株可能源自长达数月的慢性SARS-CoV-2感染，在此期间积累了一系列免疫逃逸和增强传播的突变。然而，来自英国牛津大学的病毒专家Mahan Ghafari 表示，Omicron 及其分支毒株占据主导地位的时间越长，从慢性感染中产生全新变体的可能性就越小。

突变毒株再次逃避免疫反应的能力将带来新的担忧。Sato研究团队发现，BA.4和BA.5在仓鼠体内致命能力更强，在肺细胞的感染能力也更强。而Jassat主持的一项流行病学研究表明，COVID-19疫情波正在变得温和，但Sato同样警告说，这一趋势不应认为是理所当然，病毒不一定变得温和且不致命。

目前仍不清楚下一个变体将在什么时候出现。BA.4和BA.5仅在BA.1和BA.2短短几个月后就开始在南非出现，而这一模式在英国和美国反复重演。但是，Althaus预期随着全球免疫加强针的普及、公众免疫防护力的建立，SARS-CoV-2造成的COVID-19疫情将会减缓。

Althaus表示，SARS-CoV-2的一种未来趋势可能是变得像其他4种季节性冠状病毒一样，病毒水平随着季节变化而起伏，通常在冬季爆发，公众每3年将感染一次。最大的问题是，SARS-CoV-2是否会变得越来越温和，长期来看是否会逐渐消失。如果它继续像现在这样，那将是一个严重的公共卫生问题。

参考资料：
What Omicron’s BA.4 and BA.5 variants mean for the pandemic（来源：Nature）