6 月 27 日，第一三共宣布 HER2 ADC 药物 Enhertu 在日本递交了新适应症上市申请，用于 HER2 低表达乳腺癌。这是这一适应症在全球递交的第 2 项监管申请，上周，第一三共刚刚在欧洲申报了这一适应症并获得 EMA 受理。


来自：第一三共官网

这项上市申请是基于 DESTINY-Breast04 研究的数据。DESTINY-Breast04 研究是一项随机、开放标签、全球多中心注册 III 期临床，评估 Enhertu（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）在 HR 阳性 (n=480) 或 HR 阴性 (n=60) 的 HER2 低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些患者之前接受过一种或两种化疗方案。患者按 2:1 随机分组，分别接受 Enhertu 或化疗。主要终点为 BICR 评估的 HR 阳性患者的 PFS，关键次要终点包括 BICR 评估的所有患者 PFS、HR 阳性患者及所有患者的 OS。

DESTINY-Breast04 试验的主要终点分析结果显示：与医生选择的化疗方案相比，T-DXd 将 HR 阳性、HER2 低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了 49%（PFS 风险比 [HR] 0.51；95% 置信区间 [CI]：0.40-0.64；p<0.001)。根据盲法独立中央审查（BICR）评估，T-DXd 治疗组患者的中位 PFS 为 10.1 个月，而化疗组患者为 5.4 个月。

试验结果还显示，在 HR 阳性患者中，T-DXd 与化疗相比将死亡风险降低了 36%（OS HR 0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。T-DXd 组患者的中位 OS 为 23.9 个月，化疗组为 17.5 个月。结果达到了试验的关键次要终点。

此外，研究数据显示：T-DXd 在 HR 阳性或 HR 阴性、HER2 低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中均展示出一致的疗效，无论 HER2 表达水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-）。在针对所有患者基于 BICR 的 PFS 关键次要终点分析中，T-DXd 相比化疗同样将患者的疾病进展或死亡风险降低了 50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。T-DXd 相比化疗将患者的死亡风险降低了 36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），T-DXd 组患者的中位 OS 为 23.4 个月，而化疗组为 16.8 个月。

针对 HR 阴性患者（n=58）的探索性分析结果显示，T-DXd 组患者的中位 PFS 为 8.5 个月，而化疗组为 2.9 个月（PFS HR 0.46；95% CI：0.24-0.89），T-DXd 组患者的中位 OS 为 18.2 个月，而化疗组为 8.3 个月（OS HR 0.48；95% CI：0.24-0.95）。

T-DXd 的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。最常见的 3 级或更高级别的治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少 (13.7%)、贫血 (8.1%)、疲劳 (7.5%)、白细胞减少 (6.5%)、血小板减少 (5.1%) 和恶心 (4.6%)。

间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率与 T-DXd 的 HER2 阳性乳腺癌后线试验中观察到的一致，独立判定委员会确定观察到的 5 级 ILD 发生率更低。大多数（10%）主要是低级（1 级或 2 级）事件，报告 5 次 3 级事件（1.3%），未报告 4 级事件，报告 3 次 5 级（0.8%）事件。

DB04 临床试验数据（Insight）

来自：Insight 数据库 全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/

乳腺癌患者中，HER2 阳性约占 15% - 20%，而剩余的 HER2 阴性患者中，HER2 低表达患者占 45% - 55%，此前这些患者不适用于 HER2 靶向疗法，Enhertu 的成功有望使这部分患者同样从 HER2 靶向疗法当中获益。不光在欧洲和日本的最新进展，今年 4 月 FDA 也授予 Enhertu 治疗 HER2 低表达乳腺癌的突破性疗法认定，预计这项适应症距离美国申报也不远了。

在中国，今年 3 月 21 日 Enhertu 刚刚申报上市，4 月 24 日又进入了拟优先审评名单，目前已经被正式纳入。首发适应症为：单药治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。
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Enhertu 全球适应症开发甘特图（*仅统计 II 期临床及以上）

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）