6 月 20 日，BMS 宣布欧洲 EMA 已经受理 CD19 靶向 CAR-T 疗法 Breyanzi（研发代号：JCAR017）二线治疗，用于一线治疗失败后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

这项适应症今年 2 月已经在美国申报上市并获 FDA 优先审评资格，PDUFA 决定日期在 6 月 24 日。也就是说，近日 Breyanzi 的这一适应症就有望在美国获批，加入到 CAR-T 在二线治疗领域的新一轮竞争当中。

来自：BMS 官网

首个临床成功的 CAR-T 二线疗法

在 2021 年 6 月 10 日，BMS 宣布随机、全球多中心 III 期临床试验 TRANSFORM 研究（NCT03575351）达到了主要终点和关键次要终点，相较于标准疗法具有统计学意义的改善，成为了全球首款在二线治疗领域取得成功的 CAR-T 疗法，拉开了细胞疗法向更前线治疗进军的序幕。本项申报正是基于该项研究。

在 2021 年末的 ASH 大会上，BMS 以口头汇报的形式公布了 TRANSFORM 研究的结果。该项研究共纳入 184 名患者，1:1 随机接受 Breyanzi 或标准疗法。数据详见下图：

结果显示，中位随访 6.2 个月，Breyanzi 的中位无事件生存期（EFS）显著提高（HR：0.349；p<0.0001），达到 10.1 个月 (95% CI: 6.1-NR)，而标准治疗为 2.3 个月 (95% CI: 2.2-4.3) ，表明 EFS 事件风险降低了 65%。

在接受治疗的患者中，86% 达到 PR 或 CR，其中 66% 达到 CR，相比之下，标准疗法仅 48% 有响应，其中只有 39% 达到 CR（p＜0.0001）。与标准护理相比， Breyanzi 的中位无进展生存期（mPFS）也显著延长（14.8 个月 vs 5.7 个月 [HR：0.406；p=0.0001]）。尽管 OS 数据尚未成熟，但预先指定的中期分析显示，与护理标准相比， Breyanzi 的趋势更有利（HR：0.509，95% CI：0.258-1.004，p=0.0257）。

安全性方面，严重 CRS 和神经系统事件的发生率都较低，49% 的患者发生任意级别 CRS，但仅 1 名患者发生 3 级 CRS，4 名患者发生 3 级神经系统事件，无患者报告 4/5 级 CRS 或神经系统事件。

CAR-T 疗法前线治疗之争

目前据 Insight 数据库 显示，全球已有 7 款 CAR-T 疗法获批上市。其中，BMS、吉利德、诺华这三家已经向二线疗法发起冲击。

全球已获批 CAR-T 疗法适应症及上市地区

来自：Insight 数据库 全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

尽管 Breyanzi 率先取得临床成功，但吉利德在 CAR-T 疗法的前线拓展上领先一步。2021 年 6 月 28 日，也就是 BMS 公布临床成功当月，吉利德也官宣了 Yescarta 二线 3 期临床 ZUMA-7 研究的积极结果，并在同年 10 月率先申报上市，今年 4 月初获批。

相较于 TRANSFORM 研究，ZUMA-7 研究是首个、同时规模最大的 CAR-T 细胞疗法二线治疗 R/R LBCL 的 3 期随机研究，在全球 77 个中心招募了 359 名患者。另外，作为同靶点同适应症的 CAR-T 疗法，Yescarta 和 Breyanzi 也是直接竞争关系。

另一家开发二线适应症的企业是诺华，然而遗憾遭遇失败。2021 年 8 月，诺华宣布 Kymriah 折戟二线侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），III 期临床 BELINDA 研究最终未能达到无事件生存（EFS，Event Free Survival）的主要终点。

先其他企业一步，吉利德已经开始开发 Yescarta 一线适应症。在 2021 年 ASH 大会上，该公司还公布了 2 期研究 ZUMA-12 最新数据，这是首个评估 CAR-T 用于高危大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）一线治疗的临床研究（摘要 #739）。结果显示，单次输注 Yescarta 后，89% 的可评估患者达到缓解（ORR），其中 78% 在中位随访 15.9 个月时获得完全缓解（CR）。

CAR-T 疗法尽管因为价格昂贵、治疗成本居高不下而增长缓慢，但在 2021 年度其全球总销售额已经越过了 20 亿美元，且保持着超过 15% 的稳定增长率。而后续各企业对细胞疗法的后续探索，不仅将实现 CAR-T 疗法的靶点拓展、癌种拓展和治疗前移，也将逐渐克服以往生产周期长、成本高等劣势。

在这一领域，中国企业扮演这至关重要的角色，布局项目数超过了全球 50%。目前国内已获批的阿基仑赛注射液即为来自于吉利德的 Yescarta，可能乘前者适应症拓展之东风，继续稳扎稳打提高覆盖；而药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液则已经获批一项二线治疗 III 期临床试验。

CAR-T 疗法境内外进度分布对比

来自：Insight 数据库 全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）