回看过去十年，中国医药行业经历了沧海桑田般变化：创新药研发成本不断升高，me too小分子和抗体药研发过剩，药企收入的增长预期随着集采发生变化，外加行业发展的周期性，生物医药企业在资本市场的上市破发成了常态，中国创新药行业发展似乎陷入前所未有的困境。

在研发赛道日益拥挤，竞争愈加激烈的情况下，多家药企进行了战略调整：人才及组织层面，庞大的研发体系开始精简，甚至拆分出一部分CXO业务，药企研发人员向CXO或更为新型的Biotech流动；产品布局层面，开发差异化且具备全球临床价值（竞争力）的产品成了不二之选。中国创新药行业的未来在哪里？医药魔方近日采访了在小分子和偶联技术开发方面有着近30年经验的蔡家强博士。

蔡家强博士，苏州宜联生物联合创始人和CSO

医药魔方：什么契机让您选择生物医药行业并决定开启在ADC领域的创业？

蔡家强：作为一个有机化学专业的学生，我从1983年进入中国科学院大连化物所进行硕士博士学习开始，就一直把我们合成的分子、发明的新反应和在药物研发中的应用紧密联系在一起。1989年年底博士毕业后的第一份工作是留在大连化物所，领导一个叫做“甲氰菊酯”的高效低毒农药的合成工艺研究以及随后的放大生产。

在我们能够生产之前，我们国家每年需要花大概10亿人民币进口这个当时属于最新一代的高效低毒农药。10亿人民币在上世纪80年代堪称“天价”！自那时起，就希望自己以后也能有机会做新药研发。

1991年9月，我前往英国伦敦大学学院（UCL）进行博士后训练学习，并师从世界著名药物化学家、第一个年销售超过10亿美元药物西咪替丁（Cimetidine，一种组胺H2受体阻抗剂，主要用于抑制胃酸分泌）的项目领导者和主要发明人C Robin Ganellin教授。Ganellin教授加入UCL之前是当时SmithKline French（后来成为GSK的一部分）公司英国研发中心负责人，是第一个把理化性质（pKa，LogP等）引入药物化学的人。这是我第一次近距离学习如何做创新药物研发。

博士后出站前夕，Ganellin教授推荐我加入默沙东在英国的研发中心（原来的Organon, 后被Schering Plough及默沙东合并收购）从事创新药研发工作。在默沙东近14年时间，我学到了很多创新药研发知识，也从一个普通实验室合成人员成长为研发组长和项目负责人。

在中国创新药开发浪潮到来之前，我选择在2011年回国，并先后在两家国内大型医药企业负责小分子创新研发工作，见证了中国创新药研发的快速发展。2019年，当我考虑如何从ADC领域启动创业，非常“巧合”地接到两家知名投资人询问有没有创业做ADC的想法。

ADC相对小分子和抗体药物要更复杂，不但需要小分子和大分子的配合，同时ADC药物的CMC也比单纯的小分子和抗体药物复杂很多。通过与投资人的深度沟通，我们一致认为创业过程中组建团队的重要性。当正在考虑如何来搭建团队之际，我再一次“巧合”地收到前同事薛彤彤和肖亮询问有没有一起做ADC的想法。

回过头来看，这两次看似“巧合”的缘分，有点像古人常说的“英雄所见略同”，我们一致认为ADC研发浪潮到来的必然性。经过近一年的考虑和筹备，薛彤彤、肖亮和我三人最后在2020年底正式辞去原有工作，走上创业道路，共同创立宜联生物，目前依然是业内少有的在ADC的各个组成部分都具有丰富经验的一支团队。

医药魔方：参与创业的过程中，需要克服哪些挑战？

蔡家强：创业初期面临着相互关联的两大挑战：钱和技术。欧美教授创立的Biotech公司，大部分是教授自己多年学术研究积累的产业化，这些Biotech有强有力的技术支撑，投资人可以预见到所投企业的未来产品和市场，可以进行估值。

我们公司在成立初期的pre-A轮和A轮融资时，有的仅仅是我们对已有ADC技术的文献知识，知道已有ADC技术的优点和需要解决的问题，而不像拥有技术的教授创业，可以让投资人能够基于技术去进行估值投资。

在这里不仅要非常感谢两位创业伙伴薛彤彤和肖亮及他们带领的团队和外部给力的CRO团队，让我们在技术上很快实现了突破，还要特别感谢杏泽资本、正心谷和启明创投的信任，在我们没有任何自有技术时给予资金上的支持。

宜联生物的第一个项目已于今年4月9号收到FDA的批准可以进入I期临床研究。公司在一年前的3.5亿A轮融资的基础上，今年3月又完成了7000万美元的B轮融资以支持我们即将开展的临床研究和更多的临床前创新研发。

总的来说，到目前为止，公司发展一直非常顺利，下一步目标也非常明确。在强大的领导力、创造力和执行力支撑下，团队对按期实现目标抱有100%的信心。

医药魔方：公司现在重点推进的项目是？能否简单介绍下该项目的技术优势和市场潜力？

蔡家强：我们公司以治疗实体瘤为主要研发方向。如前所述，我们的ADC项目YL201临床试验申请刚刚获得美国FDA默示许可，直接进入I期临床研究，在临床上拟用于实体肿瘤的治疗，会在如非小细胞肺癌，前列腺癌和食管鳞癌适应症上探索研究。

根据传统ADC药物存在的主要问题，如马来酰亚胺连接方式的ADC在血液循环中容易和白蛋白上的巯基发生交换而导致毒素-linker脱落；连接子在体内循环过程中容易被血液里各种水解酶代谢裂解导致毒素脱落；肿瘤细胞表面抗原表达、细胞内吞能力、胞内溶酶体功能等等发生改变而产生耐药；ADC向实体瘤渗透困难；毒素分子毒性高，经常具有耐药性等等缺点；宜联生物开发了一个薛彤彤博士取名为“TMALIN”的毒素-连接子平台技术。

“TMALIN”名字取自“Tumor Microenviroment Activable Linker（肿瘤微环境可激活连接器）”的缩写，这一名称代表宜联的linker-payload技术，除了可以通过传统的内吞方法裂解外，还可以在肿瘤微环境中不用内吞而裂解。该技术一方面有望解决传统ADC的耐药性，同时在抗体的选择上也不需要把“能内吞”作为必要条件。

医药魔方：什么样的项目算得上FIC？在实现FIC目标的征途中，团队有哪些创新想法？如果想在该领域持续保持first ，会重点先抓住哪些关键点？

蔡家强：First in Class, 通常是指针对某一个新靶点，通过新的治疗机理实现上市的药物。而Best in Class或者Me Better应该是指和FIC相同机理，但具有更好治疗效果的新分子实体药物。满足FIC的条件应该是新的靶点带来的新的治病机理下的分子。我个人认为这个FIC药物分子本身可以不是新化合物，如用于治疗成人多发性硬化症(MS)的富马酸二甲酯（Tecfidera）。

ADC属于双靶点药物，在ADC领域的FIC应该可以是针对抗体靶向部分的，也可以是针对毒素或者payload的治疗机制的。如第一三共的Her2 ADC药物Enhertu，或者Immunomedics的TROP2 ADC药物Trodelvy都可以算作为First in Class新药。ADC药物除了抗体和毒素外，ADC的linker技术同样非常重要。最理想的ADC毒素、linker和抗体应该具有下列特性：毒素或payload具有非常好的肿瘤治疗效果，在肿瘤组织中停留时间长，但在其它组织中具备快代谢和高清除；linker在体循环中稳定，但在肿瘤组织中能够以合理的速度裂解；抗体具有肿瘤特异性结合能力。

FIC药物非常重要，但在肿瘤治疗领域，我们面临的最重要的是如何提高治疗效果。宜联的想法是希望通过ADC这一技术去实现这个目的，把过去不能成药的小分子通过ADC技术去做成高效抗肿瘤药物，让能成药的小分子治疗效果更好。

医药魔方：您认为中国的FIC全盛时代何时会来临？如何在FIC的“无人区”寻找解决问题的线索？

蔡家强：FIC时代其实已经在我们面前了。中国药企过去10年通过me too药物，极大解决了广大病患的用药可及性问题。PD1药物、EGFR肺癌药物已从过去的不可获得，到后来香港海外代买的几十万元人民币，到目前的5万元一年的治疗费用。

Me Too研发让大型药企和很多生物技术公司积累了非常丰富的药物研发经验，大量的me too造成的内卷两年前就开始逼迫我们向更高层次的创新突进。创新药周期长，FIC周期更长，研发失败的可能性更高。

我们的企业以后一定会是在仿制药、改良创新、me too创新和FIC、BIC之间的一个合理平衡。投资人应该会找到一个合理的FIC、BIC投资模型，让投资能够有合理回馈。今后5到10年我们应该会看到很多FIC药物出现。

创新药研发的特点是满足未满足的临床需求，我们从临床需求角度去立项，也是从临床需求角度去寻找解决问题的办法。目前抗癌药研发领域的科学家们一直不缺少需要解决的问题。希望有一天我们真的找不到要解决的问题！

医药魔方：什么是对创新公司最有效的决策机制？觉得什么样的管理方式是最适合研发型人才的管理？

蔡家强：我的管理模式很简单：第一条是明确目标!；第二条有3点：领导力、创造力和执行力。目标就是我们想干什么、想成为什么、给自己的定位是什么；宜联生物的创新药是为了满足全球未满足的临床需求，需要的是Best和First。

明确目标后我们需要有领导力、创造力和执行力，宜联生物从1号员工薛彤彤2020年12月到位，到完全自主研发的第一个项目于2022年4月9号收到FDA的临床批准，总共花了16.5个月，可以说是团队这3块能力的综合体现。

个人认为，领导力不只是公司领导的事。药物研发是一个系统工程，面广、专业领域多，如何说服我们的领导、同事和下属是我们每个同事都需要的才能。

医药魔方：最近我们也看到，很多传统药企披露研发团队缩员，并转型做CRO/CDMO。您是怎么看待国内药企未来的研发趋势走向的？

蔡家强：我们国家创新药行业发展非常快，除了药明康德等CRO公司，10年前做创新药研发且有一定规模的公司可能只有恒瑞医药。再往后数的8到10年之间，中国药企创新药研发的主要目标是药物普及性，从现在的结果来看，这一点做得真的很好。

大概从5年前，很多公司提出了创新药研发以全球化为目的，我们也看到了很多中国研发的新药向国际大公司（MNC，Multi-national Company）的授权转让，如百济神州，诺诚键华，传奇生物、荣昌生物、信达生物、君实生物、和铂医药、豪森药业、科伦药业等等都有新药的跨境BD交易披露。

最近几年我们已经明显感到过度的me too带来的内卷，很多me too型的小分子和抗体药呈现研发过剩的状态，同时药企收入的增长预期也随着集采而有所变化，外加行业发展的周期性，所以研发团队进行调整可以理解，或者说是意料之中。

长期看，中国创新药行业发展才刚刚开始，未来还很长。CRO/CDMO过去主要服务欧美企业，随着过去10年国内创新药企业的发展，未被满足的需求快速增长，一部分产能过剩药企转型CRO/CDMO也说明中国创新药研发的兴旺。

关于宜联生物

苏州宜联生物医药专注于具有国际竞争力的偶联药物相关技术及产品的开发，持续开展国际范围的开发与合作。自主开发的新一代具有自主知识产权的新型ADC技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗，提高ADC药物在实体肿瘤中的治疗效果，以期为全球肿瘤患者带来更好的治疗方案。