有这样一种“神药”，全世界约有1.5亿人在服用它，具有多种神奇功效，但药价并不昂贵——它就是二甲双胍。

二甲双胍，不仅是应用最广泛的口服降糖药之一，还不断有新研究显示，它有超过20种的作用，包括，与其他药物联合使用可以降低癌症发病率，降低心脏病发病风险，帮助控制体重，抗衰老抗炎......此前，bioRxiv刊登了一篇新研究，显示二甲双胍甚至能够降低单细胞内的新冠病毒载量！

几乎每个月，二甲双胍就会被发现“可能的新作用”，不信可以在梅斯公众号搜索“二甲双胍”。因此，医学界的人戏称，“二甲双胍已经不是药了，而是开启宇宙新纪元的钥匙”。

然而，近期一项研究让“神药”惨遭滑铁卢。

来自丹麦南丹麦大学和美国斯坦福大学的研究者们开展的一项大型队列研究发现，男性在精子发育期间（受孕前3个月）服用二甲双胍，会增加婴儿出生缺陷的风险，尤其是会导致男孩的生殖器缺陷。该研究于3月29日刊登在Annals of Internal Medicine上。

此前有研究发现，有些糖尿病药物可能会损害精子质量，影响男性生殖健康。因此，本研究中，研究者对比了在精子发育期间，男性服用不同降糖药物，包括胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类药物，对后代所致的出生缺陷风险是否存在差异。

研究纳入了1997-2016年中，来自丹麦的1,116,779名婴儿的出生后发育情况，他们的母亲均没有糖尿病或高血压。其中，有3.3%的新生儿患有至少一种的严重出生缺陷。

从原精细胞发育成为完全成熟的精子，大约需要3个月的时间。在这期间，但凡父亲服用了过至少一种的处方药，后代便会被认为暴露在糖尿病药物中。最终，本研究中共有7029名婴儿暴露于糖尿病药物，其中胰岛素5298人、二甲双胍1451人和磺酰脲类药物647人。

数据调查发现，与对照组相比，父亲使用胰岛素降低血糖，不会增加新生儿出生缺陷的风险（aOR=0.98，[95% CI, 0.85 to 1.14]）。但暴露于二甲双胍的后代，有较高的出生缺陷率，风险增加了40%（aOR=1.40，[95% CI, 1.08 to 1.82]）。

而暴露于磺酰脲类药物的后代会升高34%的出生缺陷风险（aOR=1.34，[95% CI, 0.94 to 1.92]），不过研究者认为，由于服用磺酰脲类药物的男性过少、样本量过低，无法得到准确答案。

于是，研究者将目光集中于二甲双胍。进一步研究显示，暴露于二甲双胍的新生儿中，生殖器缺陷的风险显著增加，是对照组的3.39倍（aOR=3.39，[95% CI, 1.82 to 6.30]），且均发生于男孩。除此之外，染色体异常、心脏出生缺陷、泌尿器官缺陷等风险分别增加116%、58%和38%。

不过，研究显示，父亲在精子发育之前或之后使用二甲双胍，并不会增加婴儿出生缺陷的风险。同时，也不会影响到其他未暴露于二甲双胍的兄弟姐妹的出生缺陷风险。

综上所述，在100多万名婴儿中，共有3.6万名患有一种或多种重大出生缺陷，其中1451人的父亲使用了二甲双胍，对比其他人出生缺陷风险提高40%，特别是男婴的生殖器出生缺陷，如睾丸未降至阴囊等，增至3.39倍。受孕前使用二甲双胍未增加出生缺陷风险。使用磺脲类药物治疗，婴儿出生缺陷风险也提高了34%，胰岛素未增加出生缺陷风险。

本研究对患有糖尿病的准爸爸而言，是一个提醒。“神药”二甲双胍也是一把双刃剑，在备孕中过程中，应当与医生讨论是否要更换糖尿病的治疗方案，权衡用其他药物及调整生活方式来替换二甲双胍的利弊。

当然，研究者强调这篇论文也存在一定的缺陷。此前有研究表明，糖尿病也会对精子质量产生影响，但本研究中并没有考虑到，在精子发育过程中，父亲的糖尿病是否被很好地控制住。同时，也没有纳入更多治疗糖尿病的新型药物，需要更多深入的研究。

所谓“是药三分毒”，“百年一见的抗糖神药”二甲双胍也有正反两面，用药需谨慎。

参考文献
[1]Wensink MJ, Lu Y, Tian L, Shaw GM, Rizzi S, Jensen TK, Mathiesen ER, Skakkebæk NE, Lindahl-Jacobsen R, Eisenberg ML. Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring : A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 Mar 29. doi: 10.7326/M21-4389. Epub ahead of print. PMID: 35344380.