之前为全世界所称颂的人类基因组测序工作并不完整，因为当时的DNA测序技术无法读取人类基因组中的某些部分。即使在更新之后，它仍然缺少大约8%的人类基因组。

在一项新的研究中，来自端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）联盟的研究人员描述了有史以来第一次完整的人类基因组--一套构建和维持人类的指令--的测序。相关研究结果发表在2022年4月1日的Science期刊上，论文标题为“The complete sequence of a human genome”。

论文共同通讯作者、华盛顿大学研究员Evan Eichler说，“一些使我们成为独特的人类的基因实际上是在基因组的暗物质中，它们被完全遗漏了。花了20多年时间，但我们终于完成了。”Eichler参与了当前的研究工作和最初的人类基因组计划（Human Genome Project）。

科学家们指出人类基因组的全貌将使得对人类的进化和生物学特性有更多的了解，同时也为衰老、神经退行性疾病、癌症和心脏病等领域的医学发现打开大门。

这项研究结束了几十年的研究工作。2000年，两个相互竞争的机构的领导人在白宫的一个仪式上宣布了人类基因组的第一份草案：一个由美国国家卫生研究院附属机构领导的国际公共资助项目和另一个是总部位于马里兰州的赛莱拉基因组公司（Celera Genomics）。

人类T2T-CHM13全基因组组装概述，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj6987。

人类基因组由大约31亿个成对的碱基（A、C、G和T）组成。基因是一个由这些碱基组成的DNA片段，包含制造蛋白的指令。人类有大约30000个基因，这些基因分布在每个细胞的细胞核中发现的23对染色体中。

论文共同通讯作者、加州大学圣克鲁兹分校基因组学研究员Karen Miga说，“在此之前，我们的基因组图谱上一直存在着巨大而持久的空白，而这些空白位于相当重要的基因组区域。”

Miga与论文共同通讯作者、美国国家人类基因组研究中心的Adam Phillippy一起搭建了一个称为T2T的研究团队，从头开始对一个新的基因组进行测序，旨在它的所有区域进行测序，包括之前缺失的基因组区域。

这项新的研究为人类基因组增加了新的遗传信息，校正了以前的错误，并揭示了已知在进化和疾病中发挥重要作用的长片段DNA。华盛顿大学圣路易斯医学院遗传学家Ting Wang说（未参与这项新的研究），“我想说，这是人类基因组计划的一个重大改进”。

Eichler说，一些科学家曾经认为未知的基因组区域包含“垃圾DNA”。他不认为是这样的。他说，“我们中的一些人总是相信这里面有黄金”。

他说，事实证明，这里面包括许多重要的基因，比如那些使得人类的大脑比黑猩猩的大脑更大、有更多的神经元和连接不可或缺的基因。为了找到这样的基因，科学家们需要新的方法来读取生命中隐秘的遗传语言。

读取基因需要将DNA链切割成几百到几千个碱基长的片段。测序机器读取每个片段中的碱基，而科学家们则试图将这些片段按正确的顺序排列。这在存在重复序列的区域尤其困难。科学家们说，在基因测序机器改进之前，一些区域是难以辨认的，而如今的基因测序机器可以准确地一次读取一百万个碱基的DNA。这使得科学家们能够将有重复序列区域的基因看作是较长的碱基串，而不是他们后来必须拼凑起来的片段。

科学家们还必须克服另一个挑战：大多数细胞包含来自母亲和父亲的基因组，这使得正确组装这些片段的尝试变得混乱。T2T联盟的研究人员通过使用一种来自“完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole）”的细胞系来解决这个问题，其中完全性葡萄胎是一种异常的不包含胎儿组织的受精卵，它含有两个来自父亲的DNA拷贝，没有来自母亲的DNA拷贝。

下一步是什么？绘制更多的基因组图谱，包括那些包括来自父母双方的基因集合。这项新的研究没有绘制男性23条染色体中的一条称为Y染色体的染色体，因为这种完全性葡萄胎的核型为46, XX。

Wang说，他正在与人类泛基因组参考联盟（Human Pangenome reference Consortium）合作合作开展研究。人类泛基因组参考联盟正试图为代表人类多样性广度的350人构建“参考基因组”，或者说模板基因组。

Eichler说，“如今我们构建出一个完整的人类参考基因组，我们必须还要做很多很多。对于人类遗传学领域来说，这是一个非常奇妙的开始。”

参考资料：
Sergey Nurk et al. The complete sequence of a human genome. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj6987.