First-in-class药物的开发已经成为评价企业创新能力和竞争力的重要标准之一，但是在追求FIC之外，更重要的核心竞争力是具备临床价值的研发和未来将产品带上商业化道路的能力。

8月30日，国家药监局官网显示誉衡药业/药明生物联合开发的抗PD-1全人创新抗体药物赛帕利单抗（GLS-010）已获得NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。

这样的消息并没有引起过多的关注。原因很简单：这已经是NMPA批准的第6款国产PD-1单抗。相比于三年前君实拿到“国内首个PD-1”的光环，无论是前段时间被与医保谈判“擦肩而过”的康方生物，还是如今的誉衡生物，多少都显得有点落寂。

从“1”到“6”，不仅仅是数字上的变化，也标识着充分的竞争带来了PD-1市场的充分发展。一方面，PD1抗体是国内biotech越层成为biopharma的重要入场券。信达、君实、百济的成功转型，皆是因为手握PD1且成功商业化、业绩提振明显。

另一方面，赛道竞争进入“红海”，无论是未来2-3年内全球可能上市的超过20个PD-1产品，还是已经上市并进医保4款PD-1不足两万元的报销后年治疗费用，至少，作为“救命神药”的PD-1本身来说，未来单药的想象空间已经不大。

同质化、高投入、商业化压力，创新药的“内卷”加剧。7月初，CDE发布一则《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（以下简称：“指导原则”）的征求意见稿，提出“开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发”。业内对这份《指导原则》的解读不一，但是业内却思考着同样的问题：到底什么才是抗肿瘤药的“金标准”？

01 “内卷”破题

Frost & Sullivan研究报告显示，我国癌症患者人数从 2014年的384.4万人增加到2018年428.5万人，预计2030年我国癌症患者人数将增加到569.6万人，2030 年全球肿瘤市场预计将4825亿美元。肿瘤依旧是今后最值得关注的领域。而肿瘤免疫治疗被视为“21世纪肿瘤治疗领域的重要突破”，日渐发展成为继手术、化疗、放疗和靶向疗法后的第五种也是增长迅速的疗法。随着新靶点、新机制的不断被发现，国内越来越多的企业投入到免疫检查点的研发中。

根据《指导原则》来看，产品要具备明确的临床价值及差异化：临床价值是产品最终的诉求，而差异化是在医保谈判和激烈的市场竞争中胜出的关键，从而避免陷入像PD-1价格“内卷”的情况。对于企业来说，不只要有产品，还要保证产品的可持续性，单一的产品研发很难支持企业后续的发展。

PD-1的赛事已经进入下半场，从“高速”到“高质”的转变过程中，企业的差异化、精准度、效率都成为打破“内卷”这道难题的关键。

9月5日，恒瑞医药发布公告，宣布与天广实达成合作协议。天广实授予恒瑞医药针对第三代抗CD20单克隆抗体MIL62在大中华地区的排他性独家商业化权益，同时与恒瑞医药共同开展MIL62与公司产品联合用药的临床开发。

这是近期恒瑞在License-in的第二个动作。8月26日，恒瑞宣布将对大连万春进行1亿人民币股权投资，并支付总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款，大连万春将授予恒瑞针对GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。

对于动辄“数十亿美元、数十年”的新药研发来，License-in无疑是一个高效、高速且性价比最高的选择，也成为当下最火热的交易方式，数据显示，仅在8月份，国内就有12起License-in交易。

License-in已经成为药企拥有FIC和BIC最常见的渠道。但与此前单纯产品的引入不同，现阶段药企更注重在早期对于管线的研发介入以及创新平台技术的选择。这样的License-in模式会成为避免创新药扎堆的有效方式，也许，更会成为国内企业开发FIC和BIC药物的“储备池”。

总结来说，这种模式有三大创新之处，分别是产品机制新、所选适应症新、候选药市场新。这种模式也被创新药企阿诺医药创始人路杨称为“License-in 2.0”。与传统的 License-in 相比，这种模式可以获得引进产品在大部分地区的权益，甚至是全球权益。通过引进 具备FIC潜力的早期在研管线，然后在全球同步展开临床多中心试验，推进产品管线的全球性开发。

针对引进管线的早期开发，阿诺采取了 “激进” 与 “务实” 相结合，前者更偏向于创新，后者更偏向于风险。一方面唯新不破，追求全球性的产品，一方面实事求是，根据病人及市场需求选择适应症。

阿诺医药的核心产品AN2025 (buparlisib)是一种口服的泛PI3K抑制剂，针对所有的I类PI3K亚型，在血液恶性肿瘤和实体瘤中均表现出抗肿瘤活性。2021年7月13日，根据CDE官网公示，AN2025获批临床。这款产品产品最初由诺华开发，阿诺医药于2018年通过签署全球许可协议，获得其全球独家权益。此次AN2025在中国获批临床试验，拟开发适应症为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌。

此前，在其与紫杉醇联用治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的全球II期随机临床试验中，患者的中位生存期高达10.4个月，获美国FDA授予的快速审批通道资格。

AN0025是一款口服 E 型前列腺受体 4 拮抗剂，通过作用于 EP4 受体改变肿瘤微环境促进机体免疫。该候选药适应症比较广，理论上，与 K 药联用以后，可以同步开展针对十几个适应症的临床试验。路杨表示，阿诺并没有同时推进，而是基于科学性和市场双重考量缩小了范围，选择了 5 个适应症，分别是市场需求比较大的非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌，以及科学上风险更低的宫颈癌和膀胱癌。目前，阿诺 3 款处于临床阶段的产品几乎均为早期全球或者绝大部分地区权益的引进，其中 AN2025 拥有全球权益，AN0025 拥有全球权益（不包括日本、南韩及部分东南亚国家），AN1004 拥有大中华区、新加坡和韩国的权益。

随着医药医疗体系深度变革，医药产业已经从销售驱动逐渐转变为产品驱动、创新驱动，特别是那些能够真正满足临床需求的“好产品”。“产品好”也是企业能否转型升级的基础。

02 正在崛起的Biopharma

Biopharma是中国特有的生物药企模式，介于Big Pharma和小型Biotech之间。相对于Big Pharma，体量更轻但发展也更迅速，与Biotech相比，又拥有较强的商业化能力。信达生物、百济神州、贝达药业、君实生物等一批实现了产品规模化销售的企业都是中国式Biopharma典型代表。

8月6日，百济神州公布了2021年第二季度及上半年业绩，产品总收入达到15.8亿元，同比增长108%；上半年研发投入 6.77 亿美元，同比增长14.66%。

同在第一梯队的信达也不甘落后，信达生物上半年实现总营收19.42亿元，同比增长97.3%；其中产品收入18.55亿元，同比增长101.4%。

Biopharma成为生物药企走向Big Pharma的中转站，但这条路并不好走。不仅要求药企有全球领先的研发能力、高投入的研发，同时还国际化能力、完善的管理体系以及商业化能力。

经过近些年的长足发展、政策支持以及人才回流等，国内的创新药已经开始迎头而上，追赶欧美的脚步，尤其在研产品的数量、规模、质量都已经相当可观。但Biotech公司多为基于技术或产品的研发为起点，缺乏生产、管理、商业化等能力，能够成功走到Biopharma的企业少之又少，更多的是会通过并购整合等方式退出。

犹如硬币的两面，苛刻的条件要求也会为市场精准的筛选出下一个能立于“潮头”的后起之秀。以阿诺医药为例，从其此前赴港IPO的招股说明书来看，已经具备从Biotech中脱颖而出的潜力。

其次，“国际化”也是Biopharma的必备标签之一，不管是百济、信达还是贝达、君实，不难看出，他们能够获得市场的青睐，最重要的一点就是差异化的临床布局与国际化战略。

在引进产品部分，阿诺拥有多个品种的全球开发权益，且已经囊获多项海外临床研究批件。正如前文所讲，以阿诺医药目前进展最快的产品AN2025（buparlisib）为例，AN2025由诺华授权阿诺全球开发，从这项Ⅲ期研究的靶点和适应症看，产品具有全球竞争力。

在过去的 20 年里，与后来被称为抗癌“新星”的CDK4/6抑制剂虽然同期拿到三期临床结果，但并不尽如人意，即便贸然谋求上市，也很难有市场。但PI3K因其信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性，成为开发肿瘤治疗药物的关键靶点之一，PI3K 抑制剂的临床开发取得了长足的发展。

PI3K α和PI3K β与肿瘤生长关系密切，PI3K γ和PI3K δ则与免疫相关。头颈鳞癌中某类专门的亚基突变的比例发生率相对较低，而且还存在因此导致的病理紊乱，因此更适合采用泛PI3K抑制剂来治疗。

也正是因为头颈鳞癌从机理上更加符合多个亚型信号通路的作用，从而让这款pan-PI3K发挥更好的作用，从而在二期临床中获得了头颈癌二线治疗的历史最好数据。之前的研究发现，PI3K抑制剂还能与头颈鳞癌的重要化疗药物紫杉醇有很好的协同和抗耐药机制，这是阿诺选择将buparlisib与紫杉醇联用，开发用于头颈鳞癌治疗的重要原因之一。

国内暂时没有PI3K抑制剂获批，而国外上市的5个同靶点产品中，除了诺华的alpelisib适应症是乳腺癌，拜耳的copanlisib、吉利德的idelalisib以及Verastem的duvelisib获批的适应症均为血液肿瘤。

而阿诺的AN2025曾在乳腺癌以外的多种实体瘤上开展过临床研究，目前的Ⅲ期研究也有过往临床数据背书，此前已完成的全球II期临床试验结果显示AN2025具有良好的安全性和有效性。

随着2019年 PD-1在头颈鳞癌一线的获批，加之对Ⅱ期临床的结果研究，阿诺医药认为PD-1会逐渐取代化疗而占据头颈鳞癌一线的主流用药，在与FDA和临床PI沟通并获得各方认可后，在进行全球III期临床时，阿诺医药调整为经PD-1治疗后出现进展使用后出现进展的患者提供有效的治疗选择，填补这一巨大的未满足临床需求。

除此之外，同时为了实现更多产品全球化开发的目标，阿诺还在逐渐提高产品的自主研发比重，因为自主研发产品公司拥有全球权益，国际化开发不会受制于其他合作者，将产品加入鸡尾酒疗法研究时公司也有更大的主动权。

从团队来看，阿诺医药的管理层与很多创新药企相比有些“非常规”。创始人路杨虽然并非拥有太深厚的科研背景，但科班出身加上多年商业化及连续创业经验，让阿诺医药作为创新药企有了高执行力的基因。从研发团队来说，阿诺医药汇集了一支全球顶尖药企的科学家队伍，为其打造差异化肿瘤领域治疗组合奠定了强大的研发基础。

对于一家转型做创新药仅5年时间的企业来说，能够从诺华、卫材这些全球顶尖的药企手中拿到管线、推动到全球注册试验，并实现自研产品完成在FDA的IND申请，绝非易事，不仅需要过硬的创新实力、足够的资金支持，更有赖于一个强有力的全球研发、商业化体系以及成熟的管理体系为支撑。

从之前过度追求FIC，到现在不再为创新而创新，国内的药企正在回归对药物临床价值和商业价值的冷静，新技术、新药物依然是国内药企最重要的创新切入点，但差异化的定位、商业化能力等也将会决定企业的竞争能力和结果。