一场突如其来的新冠疫情，让mRNA技术火得过了头，凭借mRNA新冠疫苗，多家相关公司在2021年疯狂吸金。财报显示，短短6个月内，辉瑞mRNA新冠疫苗营收达到113亿美元，Moderna营收达到59亿美元，总计172美元，约合1112亿元人民币。这个数字有多疯狂？要知道，疫情前的全球疫苗市场，销售额高居榜首的是辉瑞的13价肺炎疫苗，2020年全年的销售额也才刚刚达到58亿美元，甚至不及mRNA新冠疫苗一个季度的收入。

看到了巨大商业机会的各大制药公司开始积极布局mRNA赛道。法国制药巨头赛诺菲曾宣布计划向mRNA药物专业公司Translate Bio支付 32 亿美元，旨在解决与使用传统 mRNA 工具作为治疗方法相关的一些重要挑战。同时，在辉瑞/BioNTech 和 Moderna 取得mRNA疫苗的成功之后，大量初创公司已经开始着手开发mRNA技术，甚至开始研究环状RNA和自扩增RNA疗法，以期能够在RNA赛道获得长足的进步与发展。那么，我们每天都能听到的mRNA技术究竟是什么？它真的像我们所认为的那样神奇吗？

什么是mRNA？

mRNA又叫信使RNA，最早发现于1960年，是由DNA的一条链作为模板转录而来的一类单链核糖核酸，主要负责传递遗传信息、直接指导蛋白质合成。要知道，人体基本是由蛋白质组成，构成人体的蛋白质种类达几百万种之多，每种蛋白质合成都有其独特的遗传信息，而mRNA在其中的关键作用就变得显而易见，只有正确传递了遗传信息，才能产生人体所需的相应蛋白质，因此，这一作用也让科学家们看到了mRNA作为疾病治疗药物的光明前景。

mRNA只占细胞总RNA的2%~5%，但种类最多，并且代谢十分活跃，是半衰期最短的一种RNA，合成后数分钟至数小时即被分解，也因此，人们认为 mRNA 太不稳定，无法用作药物或疫苗。但是，科学家们一往无前的努力，让mRNA技术走向了成熟。

mRNA技术研发史

Katalin Karikó和Drew Weissman两位科学家在解决“减少人体对mRNA的免疫反应”这一问题上贡献巨大。在研究期间，他们发现，不管是天然RNA还是在体外人工合成的RNA，都会毫无例外地都会激活人体免疫细胞的反应，从而导致RNA还没来得及被翻译成蛋白质就降解了。随着研究的深入，他们对RNA组成成分之一的尿苷进行了修饰，修饰后的mRNA都可逃避免疫传感器的信号识别，由此，RNA应用研究中最大的难题得到了解决。

由于mRNA的不稳定性，如何将其安全地递送至人体内也是一项至关重要的挑战，脂质纳米颗粒递送系统由此诞生。这项技术由加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的生物化学家Pieter Cullis及其团队开发。随后在2000 年左右，科学家们设计出了一种混合和制造这些纳米粒子的新方法，创造出了更可靠的递送技术。

在解决了这两个关键性问题后，mRNA治疗技术经过数十年过五关斩六将的研究与研发，终于在2020年新冠疫情爆发之际完成了自己的商业化首秀。

mRNA技术应用场景

随着针对COVID-19的mRNA疫苗的推出和广泛使用，2020年对于mRNA技术平台来说是突破性的一年。截至2019年底，5家专注于mRNA平台的上市公司总市值约为 150 亿美元，而截至2021年8月，该资本总额就已经超过3000亿美元。估值的上涨，反映了人们对mRNA技术的乐观态度。

目前正在开发的基于 mRNA 技术的药物可根据其潜在作用机制分为三大应用场景：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物，其中，mRNA疫苗目前有两大应用领域，传染性疾病和癌症。

发展预防性或治疗性疫苗来对抗传染性病原体，是遏制和预防流行病最有效的手段。无数临床前的动物实验已经证明了mRNA疫苗对抗传染性病毒的药效，同时也展现了安全性良好、能够快速制备的特点，这一技术不仅能够引起强烈的CD4+或CD8+ 的T细胞应答，也能够在动物体内通过一两次低剂量的接种就产生抗体，这使得mRNA能够适用于传染病爆发的灵活应对，而相对简单的生产工艺也便于质量控制。目前，除了已经上市的新冠mRNA疫苗外，目前临床阶段开发的mRNA疫苗针对疾病包括HIV，流感病毒和狂犬病毒等。

新冠mRNA疫苗内部构造

肿瘤疫苗和其他免疫疗法被认为是非常有前途的治疗恶性肿瘤的方法。肿瘤疫苗可以设计成靶向肿瘤细胞选择表达的相关抗原，也可以靶向恶性肿瘤细胞突变产生的特有抗原。针对癌症的mRNA疫苗一般起治疗作用，而不是传统的预防作用，目的是促使细胞介导的应答，比如典型的T淋巴细胞应答，从而达到清除或者减少肿瘤细胞的目的。

虽然目前大部分公司都在针对mRNA疫苗拓宽研发管线，但治疗性药物也将成为 mRNA 有所突破的领域，mRNA治疗性药物涉及多种适应症，但与其他方式相比，它们是否具有临床优势尚不清楚，也存在较高的临床风险，若想有更进一步的发展，将取决于递送系统和基因编辑等领域的技术进步。

mRNA产品市场规模

《Nature》期刊近日发布了关于2035年mRNA产品的市场规模预测，共分析了31家mRNA公司的180个项目，重点展示了公司的管线数量和研发阶段、治疗方向、临床策略和与其他治疗模式相比的初步公布数据，同时预测了三个主要应用场景的mRNA药物的整体市场规模。



mRNA疗法研发管线布局图。图a：31 家 mRNA 公司在三个主要应用领域中，至少拥有1种候选药物，以及180种产品管线在三大应用领域的比例。图b：基于应用领域和开发阶段的管线细分。

到2035年，预防性疫苗将主导 mRNA 领域的发展。据统计，目前mRNA公司的研发项目主要集中在预防性疫苗上，77%的mRNA 公司至少有一种预防性疫苗在研发中。同时，据估计，近期内大部分预防性疫苗收入仍将来自 COVID-19 产品，而中长期来看，其他针对呼吸道合胞病毒和流感等疾病的疫苗可能会达到更大范围。

从竞争角度来看，尽管各类形式的新冠疫苗都在研发当中，但 mRNA 在研发速度方面比其他形式具有明显优势，尤其是在 COVID-19 的保护率方面。因此，预防性 mRNA 疫苗或将比其他疫苗方式赢得更大的市场份额。同时，考虑到主要适应症内的目标人群渗透率、定价和竞争，全球预防性 mRNA 疫苗每个管线的平均峰值销售额或将达到 8 亿美元（针对 COVID-19 疫苗以外的产品），总市场经过风险调整后，2035 年的规模为7-100亿美元（不包括 COVID-19 疫苗）和12-150亿美元（包括 COVID-19 疫苗）。

针对mRNA治疗性疫苗，由于患者群体的规模以及在针对多种肿瘤相关抗原的其他方式中占主导地位，mRNA治疗性疫苗具有巨大的商业潜力，然而，临床、监管和制造风险仍然很高。目前，大多数治疗性 mRNA 疫苗是多抗原疫苗，例如个性化癌症疫苗 (PCV)，现已经提供了初步的正面安全性和有效性数据。据估计，PCV产品的平均峰值销售额约为 50 亿美元，而针对单一疾病的产品为约13亿美元。到2035年，总市场（经风险调整）大概会在 7-100 亿美元。

除了mRNA疫苗，预计治疗性药物将占mRNA产品10%-30%的份额。肿瘤、呼吸系统疾病（主要是囊性纤维化）和罕见病全球管线产品平均销售峰值分别约为11亿美元、18亿美元和5亿美元。并估计2035年整体风险调整后的市场规模为4-50亿美元。

随着其他预防性疫苗和治疗性疫苗的进入，mRNA市场到 2035 年将达到230亿美元。而预防性疫苗预计仍将是收入的主要来源，到2035年在这一领域将有超过50%的收入，除预防性疫苗外，用于癌症的治疗性疫苗或将贡献大约 30% 的销售额，而mRNA治疗药物的贡献将不到20%。

目前，国内外企业已经开始在mRNA赛道开启火热的竞速赛，除了被称为“mRNA国际三巨头”的CuerVac、Moderna、BioNTech外，在国内，艾博生物、斯微生物等企业也呈爆发成长之势，一方面不断获得融资，备受资本追捧，估值达到数十亿美元；另一方面，也接连与各大疫苗厂商、生物药企达成合作，由此可见mRNA光明的应用前景。

总体而言，过去二十年里，在人类药物研发过程中，mRNA领域一直涉足甚少，但如今却成为最受关注的研发领域之一，虽然短期内mRNA技术可能还会暴露一些问题，但长期来看，它绝对值得探索。
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参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/d41573-021-00147-y
[2]https://www.nature.com/articles/s41573-021-00283-5
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w
[4]https://www.nature.com/articles/s41587-021-01056-6
[5]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210127/content-1184812.html
[6]https://www.sohu.com/a/333214553_498729