在肿瘤患者治疗中，单个抗肿瘤药物不一定具有长期持续的治疗效果。肿瘤细胞往往会引起基因的突变，导致不能被机体的免疫系统消除。因此，当肿瘤转移时，需要几个药物的联合治疗（combination therapy）。

然而，随着大量具有专利的抗肿瘤药物的涌现，联合治疗已然引起费用增加，对医保支付基金造成了很大冲击。医保基金不可负担，也带来了卫生技术评估和药物经济学评价方法学的挑战。

那么，对于联合疗法，我们该如何从药物经济学的角度计算和评价成本和价值，从而设计出具有良好药物经济学特性的联合药物组合呢？

遇到哪些现实难题？

在联合疗法的大多数情况下，前后应用的药物并非由同一个药企生产，这就造成价值判断、定价和补偿等一系列的问题。其中，首先应用的抗肿瘤药物被称为“基础的或主要的治疗方法”（backbone therapy），而后来加用的抗肿瘤药物被称为“附加的治疗”（add-on therapy）。

所以，国际上认为联合疗法是一种成分疗法（constituent therapies）。最先注册的基础治疗方法，加上后来注册申请的附加治疗方法，可视为一个总的治疗包（treatment package），其价值是否值得补偿，是医疗保险部门需要考虑的。

联合治疗已成为肿瘤治疗的一个趋势，不仅用于后线疗法，甚至还应用于一线治疗。以非小细胞性肺癌（NSCLC）为例，2021年起美国应用纳武利尤单抗与司曲替尼联合治疗，也有帕博利珠单抗与乐伐替尼，帕博利珠单抗与卡博替尼，或与奥拉帕尼、尼拉帕尼等联合治疗组合。总之，免疫疗法与小分子替尼类的药物联合治疗，在各类肿瘤中已十分普遍。

其实，联合治疗也不是什么新的问题。在慢性病的高血压、糖尿病的治疗中，在艾滋病抗HIV治疗中，均采用过不同药物的联合治疗。

医保角度如何看待？

从医保评审角度讲，有两种情景。

一种是两个单药的治疗（monotherapies），而两个药物均已纳入医疗保险目录。原先每个药品的价格是根据各自的价值定价的。如果两个药物联合治疗，不论其治疗价值是1+1>2、1+1=2还是1+1<2，总费用肯定是原来两个药物费用的相加。在这种情况下，主要是药品的成本（费用）问题。

第二种情况是原先已有单药治疗的情况，再加用附加的治疗药物，联合治疗后可延长存活时间（extra month of life）。这时，医保基金除了增加后者附加的治疗费用外，原先治疗的单药也要相应延长使用期，结果是增加了总的联合治疗的药品费用。

如果原先的单药已经带量采购，联合疗法成本效果分析的经济性就会比较好。因为带量采购下，药价会明显降低（假定价格只有原先的1/10=0.1），那么即使联合治疗的价值（V）只有1.5，与价格1.1（1+0.1）相比，也是具有性价比的。

但现实中，往往联合治疗的药物均在专利期内。如2013年英国NICE 在评价HER2阳性的转移性或局部复发的乳腺癌患者原先用曲妥珠单抗（trastuzumab）加多西他赛（docetaxel）治疗，后来应用帕妥珠单抗（pertuzumab）作为附加治疗药物。两者联合治疗后，证实联合疗法要比原先的曲妥珠单抗加多西他赛治疗延长无进展生存期（PFS）6个月。由于观察时间不够，还不能得出总生存期（OS）是否能够延长的结论。但至少可以得出：延长6个月的PFS，会增加13,627英镑的费用。

另一种方法是QALY阈值测定的方法。NICE制定的阈值标准是一个增量QALY值应该小于2万~3万英镑。加用帕妥珠单抗治疗后延长6个月PFS的效用值为0.785，所以应该等于延长了0.393 QALY（0.5年×0.785）。联合疗法后计算的QALY阈值应为13,627/0.393 =34,674英磅。由于曲妥珠单抗加多西他赛治疗的价格较高，而且在延长PFS的6个月时仍然需要用药，因此即使附加治疗的帕妥珠单抗价格为零，联合疗法的成本效果分析结果还是不经济的。

由此可见，在联合治疗中，原先基础治疗方法（backbone therapy）的定价高低是十分重要的。

药物经济学如何考量？

在Bellbery非营利组织举行的有关肿瘤联合疗法的价值与支付的国际会议上讨论的主要问题是：联合疗法的可接受性和患者的可及性？联合用药是否物有所值？如果价格太高，医保管理部门是否有支付联合疗法的意愿？在原有的标准疗法的基础上，如何进行联合疗法的增量分析？联合疗法能改善哪些价值（如不同剂量、不同治疗时间、能否减少毒性反应、改善生活质量及降低成本）？至少希望联合疗法多种药物使用的定价（multi-use pricing），能够比原来的单独治疗方法在药价上能够降低，才有实用的价值和社会效益。不然，高成本的联合疗法必然会对药物经济学的成本效果分析造成很大的挑战。

在讨论联合疗法的价值评估中，作为药物经济学家，应该考虑对不同机制药物的联用后，如何评估联合疗法的价值？有哪些考量因素？其次，为了评价联合疗法，我们需要药企提供哪些证据来支持联合疗法？如增加真实世界研究或大数据的应用，建立大规模的资料收集系统等。

对于生产附加治疗的药品企业而言，特别是前后使用的药品不是由同一生产企业生产的，很难控制先前治疗药物的固定价格。这时，医保支付方就需要考虑药品的再定价问题。

综合来看，在联合治疗中，有3个基本问题需要考虑：

首先，联合疗法是否增加治疗的价值？通过临床试验设计是否能提出有增加临床效益的证据？关键环节包括：更好地设计治疗方案、临床治疗过程中的终止规则、患者临床结果的测量、选择参照品、上市后真实世界材料的收集等。

其次，通过药物经济学评价，有效的联合疗法是否可以获得医疗保险更多的支付补偿意愿？

最后，通过定价和创新支付，对不同药物价格的回顾或谈判是否能减少联合疗法的价格？要探讨什么样的灵活定价模式是可以接受的。

哪些国际经验值得借鉴？

肿瘤联合疗法的高昂价格会限制患者临床有效治疗的可及性。灵活的价格和价格调整是联合疗法中各药品需要考虑的，否则不能满足成本效果分析的要求。因此，需要对不同跨国药企的价格重新谈判（cross-company pricing negotiation）。就像环球旅行的机票一样，不同航空公司可以给予联程价格的优惠。

从药物经济学评价角度出发，我们应该在评价联合疗法时，应用标准的成本效果评价方法，与已存在的标准疗法比较其增量效果。为提高联合疗法的价值，可以通过改变剂量和疗程的时间，以及设置何时终止治疗等，从而减少毒性、改善生活质量、降低药品费用。

国际经验告诉我们，如果联合疗法发生在专利已经过期的药物中，价格就可以明显下降。

我国推行带量采购和创新药品谈判以来，很多小分子抗癌靶向药物和肿瘤免疫制剂价格已明显下降，为更有经济性的联合疗法打下了基础。许多老药可以重新调整用途、发挥新的临床效果。