近10年，美国通过505(b)(2)申请获批的新药渐成研发主力。与国际相比，我国改良型新药起步较晚。2016年，国家药品监督管理局发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对化学药品注册分类进行改革，将“新药”分为1类新药（创新药）和2类新药（改良型新药）。

其中，改良型新药是对已知活性成分的上市药品进行优化，它的研发难度介于源头创新药和一般仿制药之间。在仿制药竞争越来越激烈，而全球新药研发失败率越来越高，开发新靶点的NME药物越来越难的情况下，改良型新药正在成为越来越多企业的优势选择。


2017-2021年CDE受理2类新药数量（按受理号计）
数据来源：药智数据

但这并不意味着成功开发改良型新药是一件容易的事情。我国改良型新药市场竞争格局如何？该如何立项？在改良型新药现有知识产权保护力量不够的情况下，我们在立项时怎么建立知识产权保护策略？

9月18日－19日，专家云集的“2021大健康产业高质量发展大会暨第六届中国医药研发•创新峰会（PDI）”在重庆隆重召开。会上，在太极医药研究院副院长郑飞鸣主持下，六位专家围绕“改良型新药研发关键技术探讨”进行对话。


主 持 人∶郑飞鸣，太极医药研究院副院长
对话嘉宾∶（左二起）
张建祥：教授、陆军军医大学药学与检验医学系药剂学教研室教授、博士生导师
陈 洪：博士、成都苑东生物制药股份有限公司副总经理、研发中心总经理
刘中卫：博士、康洲医药大数据研究院副院长
曹 原：重庆润生药业有限公司CEO
陈 彪：高级工程师、四川科伦药业股份有限公司固体制剂总监、四川科伦安岳分公司总工程师
刘 勇：博睿数科副总经理

从“follow”到创新，我们还需要考虑哪些问题？

张建祥教授指出：国内很多制剂“一直在follow ，但从未超越”。例如，乳酸类的辅料，虽然很早就已合成出来，但把它推向新型制剂领域，尤其缓控释领域最早是由美国一些公司介入，然后欧洲、日本跟进。而国内往往是在国外有产品上市了，而且效益不错，才会慢慢去跟进，慢好几个节拍。

此外，原料也是需要考虑的一个问题，即便是大家熟知的药用辅料，但在大规模生产、工艺控制、质量控制等方面也可能存在问题。另外，新制剂开发的成本也是企业要考虑的一个问题，如果成本过高，很多公司一般也不愿意介入，导致我国新的制剂方面总是慢人一步。张建祥教授认为，“在如今国家大力鼓励创新的时候，如果能有一些企业做原创性的制剂，尤其是基于新的制剂技术或者新的药用辅料做一些工作，是一个不错的方向。”

刘中卫博士认为，“改良型创新药的本质特征是一个同，一个异。所谓的“同”就是采取已经被证明了的部分，所谓的“异”就是差异化的决策。想要做到“异”，思维方式首先得不同。”“现在最多的一个问题是follow，为什么会出现这种问题？一是大多数立项思维都是基于工业药理学的思维，但是真正创新应该是从临床源头开始寻找差异化，因为我们的药只是临床解决方案的一部分。二是工业化体系问题，我国目前的工业化体系还不够精良，很多地方没有做精做透。随着环境的改善，以及我们思维方式的改变，改良型创新药的前进一定会变成我们最重要的医药创新方向。”

陈彪总监提出，改良型创新药除开创新的因素以外，还与工程学、材料学等很多学科相关，同时可能还涉及到要同步开发工艺设备。改良型创新制剂在工业化层面，我们要考虑跟企业的整体设备、生产技术的关系。

此外，随着集采不断推进，企业不得不考虑成本问题。陈彪总监指出：“除非你是做别人没有的，只要是别人也能做出来的东西，按照国家的政策都会进入集采。进入集采拼的就是成本、质量稳定性，在研发的时候就要考虑稳定生产的成本有没有优势。”

2类新药如何立项，才能开发出优秀的产品？

从药物研发广义的角度，做改良型创新药可以说是中国现阶段一个比较好的选择，因为大部分改良型创新药是从药学入手，而我国药学研究处于较高水平 ，无论是原料药还是制剂、平台，都研究得比较透。但我国真正具有临床意义的改良型创新药非常少，企业应该如何立项，找到好的项目？

陈洪博士认为，“我们做东西不在于多，在于精，根据一个产品可以开发出一系列产品。在505(b)(2)立项的时候，首先掂量掂量自己有什么东西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根据自己的能力，找准一个点，做大、做深、做全，从一点做到一条线、一个面，把细分的领域、细分的技术、细分的平台做好做尖就行了。”

“立项时，很多人完全是从市场的角度来考虑的”，刘勇总经理认为，“从临床价值来考虑是一个非常好的点。改良型新药开发要关注临床优势，包括更好的疗效、安全性、依从性等。”

曹原总经理认为，创新经常是被动的创新，没有压力不会创新。他认为，做一个仿制药未必比做505(b)(2)药简单，立项的一个核心是要去做差异化，需要根据不同的产品、不同的公司、不同的背景，作出不同的选择。在某些市场仿制药很难出来的时候，可以做差异化的改良型新药；在别人只能做505(b)(2)新药的时候，可以选择做505（j）（即仿制药）。核心的一点是选择被仿的产品本来市场价值就很高。

改良型新药如何筑造知识产权保护城墙？

目前，我国改良型新药尚处于起步阶段，在法规上还有许多未完善的地方。例如，在老药新用中，针对新适应症来讲国家还缺乏一些相应的保护措施。在这种情况下，企业做改良型创新是否值得？应如何建立知识产权保护策略？

陈洪博士指出：在国外，如果做了临床，有市场独占期来保护申请者的权益。在中国，新的专利法也有这方面的考量，这方面的制度还在慢慢完善，在向美国、欧盟等国家的制度看齐，以提升国内创新能力。当然，也可以采取一些其他措施来实现专利保护，例如，对于化合物专利已过期的老药，可以做结构微改动，申请新专利等。

刘中卫博士认为，首先，由于我们在转型期，法律法规有一个完善的过程，我们的立项要有前瞻性，如果发现了有价值的东西，不能说因为这个东西不完美就停在这里。为什么？因为立项考虑的是未来几年要做的事，有时候必须得冒一点险。其次，还要看新适应症本身的价值，假如这个新的适应症不是通过查材料，而是通过临床中发现的，也可以采取一些策略性方式来保障权益。

最后，郑飞鸣院长总结道：“不管是创新药还是改良型新药，都是要以临床价值为导向。不管是几类药，只要能解决临床问题就是好药。”