国际药品认证合作组织（PIC/S）于 4 月 26 日重新发布了其 GMP 指南，主要修订为将原 GMP 指南的附录 2 《人用生物原料药与药品的生产》稍作修订变为附录 2B，新增附录 2A《人用先进治疗医药产品的生产》。此次修订版本将于 2021 年 5 月 1 日生效。

在先进治疗医药产品（Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP）制造中所采用的方法是实现相应监管控制的关键因素。因此，PIC/S 表示，可以在很大程度上参考 ATMP 的制造方法来定义 ATMP。例如，对于基因疗法 ATMP，可以通过多种方法（例如，病毒和非病毒载体，mRNA，离体和体内基因组编辑工具）获得遗传修饰。遗传修饰的细胞可以是人类来源（自体或同种异体）或动物来源（异种细胞），可以是原代或已建立的细胞系。

拆分附录 2 的想法是由一个 PIC/S 工作组与世界卫生组织（WHO）的代表于 2018 年提出。PIC/S 解释指出，创建一个以 ATMP 为重点的附录将使 PIC/S 能够考虑到在这一快速发展领域中的国际发展，同时还使 PIC/S 能够解决有关患者安全性和 ATMP 法规适用性的问题。【PICS 拟拆分 GMP 附录 2 以包括先进治疗产品 2019/10/07】

PIC/S GMP 附录 2A 针对 ATMP 的全部范围，以及其制造中使用的活性物质提供了额外和针对性的指导。附录适应于研究用 ATMP 以及上市许可的 ATMP。此外，在国家法律授权的情况下，还可以用于医院环境中的 ATMP 制造以及同情使用程序。该附录应与 PIC/S GMP 指南正文以及其它附录结合使用。

PIC/S 在指南中强调，这一领域正在迅速变化，可能需要进行修订以适应技术变化，澄清不确定性或明确认可重要的替代方案。因此，PIC/S 欢迎各方在该附录生命周期的任何阶段发表反馈意见。

附录分为两个主要部分：

1. A 部分包含有关 ATMP 制造的补充指南和替代规定，从种子批和细胞库控制到封装完成活动和检测。
2. B 部分包含有关选定类型的 ATMP 及其原液的进一步指南。

适用范围

PIC/S 用表格的形式给出了该附录在生产活动中适用位置的示例（见下表，该附录适用于深灰色所示的制造步骤，附录或附录原则对浅灰色所示步骤的适用性取决于国家法规的要求）。该表仅是说明性的并不意味着确切范围。ATMP 原液生产从早期阶段到后期阶段，GMP 要求的水平不断提高。在该附录范围内包括某些生产的早期步骤，但并不意味着这些步骤将定期接受监管当局的检查。



原则

ATMP 的制造涉及某些特定的考虑因素，这些考虑是由产品和过程性质带来的。生物医药产品的制造、控制和管理方式需要采取一些特殊的预防措施。

由于制造过程中使用的材料和加工条件旨在为特定细胞和微生物的生长提供条件，这为外来微生物污染物（例如细菌、真菌）的生长提供了机会。另外，某些产品承受多种纯化技术的能力可能会有限制，特别是那些旨在灭活或去除外源病毒污染物的纯化技术。工艺、设备、设施、公用系统的设计，缓冲液和试剂的制备和添加条件，操作人员的取样和培训是使此类污染事件降至最低（即，工程和技术控制）的关键考虑因素。另外，制造过程需要进行良好的设计和控制，以免增加产品的变异性。

产品规格，例如药典各论、CTA 和 MA 中的规格，将决定物质和材料是否以及在哪个制造阶段可以具有确定的生物负荷水平或需要无菌。同样，制造必须与 CTA 或 MA 中规定的其它规范（例如，种子批或细胞库之间的世代数（倍增，传代））保持一致。

对于无法灭菌（例如，通过过滤）的生物物料，必须进行无菌操作以最大程度地减少污染物的引入。应参考其它指南文件（如果有的话）以验证特定的制造方法（例如 , 病毒清除或病毒灭活）。适当的环境控制和监测以及在可行的情况下，原位清洁和灭菌系统的应用以及封闭系统和无菌一次性产品接触设备的使用，可以大大降低意外污染和交叉污染的风险。

ATMP 需要结合独特的生物学方法和标准的理化分析来进行质量控制（QC）。对于许多基于细胞的产品 , 起始物料引入的变异性无法通过制造过程或中间过程控制（IPC）克服。对起始物料和原辅料的充分控制，对 ATMP 活性物质的明确定义以及 ATMP 药物产品的放行检测是质量控制的关键部分。控制措施应考虑到制造 ATMP 所需的生物材料的内在变异性。因此 , 稳健的制造过程至关重要，并且中间过程控制在生物原液和医药产品的制造中尤为重要。
作者：识林-椒