制药行业目前仍对欧盟委员会关于无菌 GMP 附录（Annex 1）的修订有所担忧。行业和监管人员在 3 月 16 日召开的 ISPE 年度无菌会议上介绍了欧盟无菌附录的最新进展，谈到了仍然产生混乱的一些方面并讨论了将受到无菌附录影响的一些领域。

目前讨论的附录修订版于 2020 年 2 月发布【欧盟无菌GMP指南第二轮征求意见稿发布 2020/02/22】，是在 2017 年 12 月第一轮征求意见稿的基础上根据收集到的大量意见进行的修订，但“仍然存在一些曲解和误会”，ISPE 国际董事会副主席、德国无菌注射剂合同制造商 Vetter Pharma 法规事务副总裁 Jorg Zimmermann 在会上如是指出。

污染控制策略

Zimmermann 的演讲重点关注无菌附录中 ISPE 认为需要进一步修订和澄清的部分。其中之一是缺乏关于污染控制策略（CCS）构成的详细信息。
草案规定无菌药品生产商应具有 CCS，并且在整个附录文件中多处提到 CCS，但缺乏详细信息。他指出，“在范围和原则中对污染控制策略做了介绍，但是其真正的含义是什么？这不是什么新鲜事。这就是我们一直在做的事情。进行无菌处理以生产不含热原和污染物的无菌产品，CCS 的目的是描述如何实现这一目标。最好从详细的过程和风险分析开始，以阐明应采取哪些措施来避免产品受到污染。”

附录还应包含关于隔离系统的专门章节，一部分专门讨论隔离器，另一部分专门讨论限制进入隔离系统（RABS）。他表示，按照目前的草案，这些系统在附录中没有明确区分。“这两个系统在设计和操作上都存在差异，相同的要求无法同时适用于两者。”

ISPE 还希望取消使用“数字值”，因为这些值可能被解释为是强制性的。例如，附录中规定单向流系统的气流速度范围为 0.36-0.54 m/s，但是规定此类具体数值是错误的，因为不同公司和系统之间的气流测量值可能会有所不同。

过氧化氢蒸汽的使用

药物和医疗保健科学学会附录 1 焦点小组的联合负责人 James Drinkwater 表示，修订版将标志着使用过氧化氢蒸汽（VHP）对隔离器的接触部件和间接接触部件进行消毒的终结。他表示，“如目前无菌附录中所写，对所有间接产品接触部件进行灭菌将需要对某些隔离器进行重大变更。目前，有时进行 VHP 循环对隔离器间接接触点进行消毒以减少生物负荷。”他补充指出，由于“VHP 穿透力的限制”，将不再允许使用 VHP。

无菌附录仍是工作重点

ISPE 欧洲法规顾问 Jean Francois Duliere 表示，EMA 在 1 月向协会间工作组保证“附录 1 是其 2021 年工作计划的重中之重。”协会间工作组由欧洲的 12 个行业协会组成，这些行业协会联合撰写提交了一份对无菌附录的改进意见。

Duliere 表示，目前正在讨论的一个方面就是实施时间表。“EMA 为协会间小组打开了大门，可以针对一些需要额外实施时间的主题提交建议和理由。”由于疫情引起的复杂性，协会间工作组要求在附录发布后一年内实施 , 而委员会计划在附录发布后六个月内实施。委员会表示“会考虑这一建议。”但 Duliere 表示，目前尚不清楚附录将于何时发布。

Duliere 表示，EMA 仍在审查来自 52 个机构对征求意见稿提出的 2000 余条修订建议。Zimmermann 表示 , 不同的公司对附录中的内容有不同的期望。例如，大型制药或生物技术公司“可能不希望在附录中提供很多细节” , 而较小的公司可能需要这些细节，并且“需要被告知该怎么做。”

作者：识林-蓝杉