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工艺 |阿格列汀制备工艺的不对称合成解决方案
发布时间: 2021-03-16     来源: CPhI制药在线

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)是日本武田公司旗下的一款丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,可维持机体胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平,促进胰岛素分泌,进而起到降糖效果。目前,阿格列汀已经在日本(2010年)、欧盟(2012年)、美国(2013年)以及中国(2013年)等众多国家和地区上市,具有较大的市场需求。

 



(1)初始合成工艺

Alogliptin的初始合成工艺如图一所示,该工艺以化合物2为原料,首先与中间体3在碱性条件下发生取代反应得到中间体4;中间体4与手性原料5缩合得到 Alogliptin(1)的盐酸盐,然后再苯甲酸条件下形成目标产物Alogliptin(1)的苯甲酸盐。该工艺可以顺利拿到目标产物,但研究人员指出:随着Alogliptin的需求不断提高,有必要开发更高效、更经济的Alogliptin合成工艺。原始工艺存在的最大问题是手性原料5主要是通过光学拆分的低效方法得到,是一种昂贵的原料。因此,在新的工艺中,研究人员尝试了不对称合成解决方案。

 



(1)改进工艺

改进后的Alogliptin如图二所示,改工艺首先以吡啶酰胺化合物6为原料,通过Pd/C催化的氢气还原得到中间体7;中间体7与对甲基苯磺酸成盐后在手性金属Ru催化剂催化下发生不对称还原得到手性中间体8;中间体8通过重结晶可以得到ee值高达99.6%的高手性纯中间体8。

接着,中间体8与化合物9在碱性条件下发生取代反应得到中间体10;中间体10在碘苯二乙酸(PIDA)催化下发生Hofmann重排反应得到化合物1,工艺研发人员对该步骤进行了系统的优化,产率高达91%;然后化合物1与苯甲酸成盐即可得到目标产物。

 



曲格列汀琥珀酸盐Trelagliptin (12) Succinate合成

值得一提的是,研究人员采用类似工艺路线还实现了另一个DPP4抑制剂--曲格列汀琥珀酸盐(Trelagliptin Succinate)的高效合成(图三)。

DPP4是体内外促使GLP-1降解失活的关键酶,该酶可通过水解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的N端丙氨酸导致其失活。因此,抑制DPP4后可提高GLP-1浓度,促使胰岛细胞产生胰岛素,并降低胰高血糖素浓度。阿格列汀可高度选择性地抑制DPP-4,延缓GLP-1的失活。GLP-1有利于改善胰岛β细胞功能,从而增加胰岛素分泌。临床研究显示,阿格列汀对于II型糖尿病患者耐受性良好,没有剂量限制性毒性,在多剂量给药时未出现药物蓄积现象,肝、肾功能不全病人也无需调整剂量,且药动学结果也不受食物影响。在研究中也未发现严重不良反应事件和死亡病例,没有病人因不良反应而中途退出临床试验。因此,做为一款优秀的DPP4抑制剂,阿格列汀(alogliptin)具有很大的市场需求。

新的工艺找到了阿格列汀(alogliptin)的不对称合成解决方案,为阿格列汀(alogliptin)的市场需求提供了强有力的保障。使用该工艺,手性Ru催化氢化步骤可以实现中间体7的50kg级合成;其关键手性原料8可实现单次25.5kg制备。而且,该工艺还可以实现曲格列汀的合成,对其他药物的合成具有很大的借鉴意义。

参考文献:

1. Development and Scale-Up of an Asymmetric Synthesis Process for Alogliptin,2021;

2. Discover of Alogliptin: A Potent, Selective, Bioavailable, and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV. J. Med. Chem. 2007.