2015年12月，一个有点阴冷的冬日，身患绝症的Ellie Osterloh女士无力地躺在病床上，看着年仅13岁的女儿Ellie，她温柔的眼神中充满了不舍。在生命的最后时刻，她最期盼的，不是自己能够多活一些时日，而是这个不幸的孩子能够摆脱病魔的折磨。

出生后没多久，小Ellie被诊断出得了一种危及生命的罕见病——囊性纤维化（Cystic Fibrosis ，CF）。这是一种由于编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator，CFTR）的基因发生突变，导致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遗传病。CFTR基因中约有2000个已知的突变。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失导致许多器官细胞中盐和水的流入与流出不均衡，在肺部会造成异常粘稠的粘液积聚，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，并最终导致死亡。据统计，这种罕见病正在困扰着全球7万多名患者。

▲CF由CFTR蛋白功能异常造成，影响细胞的水、氯离子平衡，最终导致肺部等多种器官功能障碍（图片来源：Vertex官网）

在被确诊后，小Ellie接受了各种各样的治疗，但均疗效甚微。或许是母爱的护佑，在Ellie Osterloh女士去世一个月后，小Ellie有机会参加了一款名为Trikafta的候选药物的临床试验。幸运的是，这款药物起效了，她的病情得到了极大的缓解，奔向了新生。

Trikafta是Vertex Pharmaceuticals公司开发的一款三联疗法。2019年10月，Trikafta被美国FDA批准上市，用于治疗年龄12岁以上的CF患者——这些患者的CFTR基因上至少出现一个F508del基因突变。Trikafta的问世，意味着可能多达90%的CF患者迎来了一款期待已久的创新疗法。不过，很可惜，Trikafta不是万能的，仍有10%的CF患者几乎没有什么治疗选择。 

但，黎明前的曙光已渐渐浮现。今年3月，擅长RNA疗法开发的TranscripTx公司和致力于非病毒脂质纳米颗粒（LNP）递送技术的ReCode Therapeutics公司宣布合并，成立的新公司保留了ReCode Therapeutics的名称，且一举斩获了8000万美元的A轮融资。得到了资金和专业技术的双重加持，新的ReCode公司正在快马加鞭，力图为被“遗落”的10%CF患者，以及另一种肺部罕见病，即原发性纤毛运动障碍（PCD）患者带来有希望的治疗方法。ReCode公司带来的疗法究竟有什么独到之处？近日，药明康德内容团队对该公司总裁兼首席执行官David Lockhart博士进行了专访，在这场思想的交流中，我们了解到了其中的奥妙所在。 

▲ReCode Therapeutics公司总裁兼首席执行官David Lockhart博士

两种肺部罕见病，两种RNA疗法

前文说到，囊性纤维化（CF）是由于CFTR基因发生突变所导致的，F508del突变是最常见的突变类型。不过，有5%—10%的CF患者会发生无义突变，导致CFTR蛋白在合成时提前踩下“刹车”：结果合成的是“残缺版”蛋白，没办法正常工作，且往往很快被降解掉。

针对发生无义突变的CFTR基因，ReCode公司提供的解决方案是一种RNA疗法：具体而言，是一种转运RNA（tRNA）疗法。这种tRNA能够识别因无义突变带来的“终止密码子”（stop codons），并在相应位置插入氨基酸，从而制造出完整的功能性蛋白，弥补CF的缺陷。“这是一种创新疗法，很巧妙，也很有意义。” Lockhart博士评价道。

除了CF，ReCode公司同样希望从RNA疗法中发掘出原发性纤毛运动障碍（PCD）的“解药”。PCD也被称为纤毛不动综合征，它与CF相似，是由一组基因突变导致患者缺乏组成纤毛的蛋白质，或者产生有缺陷的纤毛。由于纤毛无法正常工作，导致患者无法清除粘液和有害细菌，进而发生呼吸道感染等疾病，最终丧失肺功能。令人遗憾的是，还没有获批治疗PCD的疗法出现。以北美地区为例，目前确诊的PCD病例约有3000例，但根据PCD基金会的数据，由于对该疾病认识有限和诊断不足，实际病例可能接近25000例。

面对PCD，ReCode公司把“武器”换成了一种mRNA疗法：递送含有患者所缺少的蛋白质指令的mRNA，让纤毛中的分子机器重新运转起来。Lockhart博士补充道：“在这种情况下，有缺陷的mRNA还在那里，我们只是加入正确的拷贝来制造正确版本的蛋白质，这样纤毛就能正常工作了。”

这两款RNA疗法均采用吸入气雾剂形式来实现肺部输送，截至目前，它们正处在临床前开发阶段。Lockhart博士表示，基于细胞模型已经证明，这两款疗法可被递送至人类细胞并纠正功能缺陷，而在某些动物身上开展的试验亦揭示，它们可以被安全/重复地递送至肺部。接下来，研究人员将在更大型的动物身上做同样的递送试验，因为这些动物的肺更接近人类的肺。ReCode公司计划在2021年向FDA提交IND申请，从而启动这两个项目的临床试验。

开发罕见病药物，难点何在？

根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球有5000—8000种罕见病。Lockhart博士表示，与开发常见病药物相比，开发罕见病药物面临的一大挑战是患者太少，很难招募到足够数量的患者，可能需要在世界各地设点进行临床试验。此外，由于信息有限，加上很多医生本身缺乏相关经验，因此在罕见病的诊断上往往存在不足。

开发罕见病药物的另一个难点是临床试验终点的设定。如果某种罕见病没有获批药物，没有开发出用于临床试验的终点，那么药物开发者可能不得不创建自己的终点，然后对其进行验证，并努力说服FDA其意义所在。这将是一个非常艰难的过程。另一方面，对某些罕见病而言，想要达到终点并非易事——例如，如果主要终点涉及减缓疾病的进展，很可能需要很长时间才能看到治疗组与安慰剂组/未接受治疗的历史对照组之间的差异。

Lockhart博士说，非常幸运的是，由于Vertex Pharmaceuticals公司所做的工作，CF临床试验终点已经比较明确，且数据获取周期相对较短。与此同时，PCD的临床途径、主要终点、次要终点等均与CF非常相似，所有这些都为ReCode公司的开发工作奠定了很好的基础。

最后一个需要正视的问题则是资金/商业可行性。“人们需要知道这是一种可以治疗的疾病，药物能够得到批准并且能在商业上获得成功。” Lockhart博士如是说。不过，他同时指出，诸如FDA推出的孤儿药资格这样的激励政策，以及患者和患者倡导组织的积极参与，对罕见病药物的开发工作非常有帮助。

尾声

2019年10月，17岁的Ellie在空中吊环上尽情地飞舞、旋转、翻滚，演绎着一支支令人惊艳的“空中芭蕾”。此时，距离她第一次接受Trikafta的治疗已经过去了近四年。

人类距离彻底征服囊性纤维化还有多远？在Lockhart博士看来，尽管距离治愈还有一段距离，但人类已经取得了很好的进展，在Trikafta等药物的帮助下，很多患者的病情变得可控，并且过上了悠长、充实、丰富多彩的生活。

文章的最后，我们期待ReCode公司的研究计划能够顺利推进，为CF患者和PCD患者带来更多更好的治疗选择。