来自即刻药闻

3月26日，百时美施贵宝（BMS）公司宣布，美国FDA批准Zeposia(ozanimod)于治疗成人复发型多发性硬化症(RMS)，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。Zeposia是唯一一款能为RMS患者提供一种起始阶段用药选择、无需进行基因检测、也无需患者进行基于标签的首次剂量观察的鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，每日口服一次给药。这款创新疗法日前被全球性专业咨询服务公司科睿唯安（Clarivate Analytics）列为今年可能上市的11款潜在重磅新药之一。

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。它的重要特征是人体中的免疫细胞攻击保护神经的髓鞘，导致髓鞘的损伤和脱落。而髓鞘就像保护导线的塑料套一样，起到保护神经和绝缘的作用，促进神经信号沿着神经的快速传导。髓鞘的不断受损会导致神经传递的电信号无法正常传播。MS患者可能因此出现视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等症状。

全球大约有250万MS患者，而女性患病风险是男性的2-3倍。在中国，多发性硬化处于罕见病，约有超过3万名患者深受其困。2018年5月，在中国《第一批罕见病目录》中，多发性硬化被纳入其中。

Zeposia是一款第二代口服选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂。S1P在控制淋巴细胞进出淋巴结方面起到重要的作用。在血循环和淋巴循环系统中流动的淋巴细胞会不断进出淋巴结，而S1P是调节淋巴细胞迁移出淋巴结的信号。如果S1P受体的功能受到影响，淋巴细胞会因为无法识别迁移出淋巴结的信号，而在淋巴结中大量驻留。这因此会降低能够迁移到中枢神经系统，攻击髓鞘的炎症性淋巴细胞的数量，降低髓鞘的损伤。这一发现也让S1P受体成为治疗MS的热门靶点。

▲淋巴结结构（图片来源：Cancer Research UK / CC BY-SA，https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)

基于这一原理开发的第一代S1P受体调节剂是诺华（Novartis）公司开发的芬戈莫德（Fingolimod，英文商品名为Gilenya）。它在2010年获得美国FDA批准上市，在2018年下半年，它被中国国家药品监督管理局纳入第一批《临床急需境外新药名单》。2019年7月12日，该药物中国正式获批用于治疗10岁及以上患者的复发型多发性硬化（RMS）的治疗。

虽然芬戈莫德在缓解MS发作方面表现出了显著疗效，但是它也具有较高的毒副作用。原因是S1P受体是一个受体家族，包含从S1P受体1（S1PR1）到S1P受体5（S1PR5）5种亚型。S1PR1是调节淋巴细胞离开淋巴结的主要受体，而其它受体亚型具有调节内皮细胞渗透性，以及心脏搏动频率等作用。芬戈莫德对S1P受体的调节功能没有选择性，因此它可能导致心动过缓和黄斑水肿等严重副作用。

为了克服这些副作用，多家医药公司着手开发第二代选择性S1P受体调节剂。Zeposia就是这样一款第二代S1P受体调节剂。它能够有选择性地与S1PR1和S1PR5受体亚型结合，在降低血液和淋巴循环中的淋巴细胞数目，减少中枢神经系统的炎症反应的同时，降低可能出现的副作用。

这款疗法的半衰期为19个小时，允许每日服用一片。由于它的半衰期不长，意味着患者停药之后，血液和淋巴循环中的淋巴细胞数目能够迅速回升。

此次新药批准，Zeposia治疗MS患者的疗效和安全性在两项3期临床试验中得到了验证。其中，在名为SUNBEAM的关键性3期临床试验里，不同剂量的ozanimod均显著降低了患者的年复发率（ARR）。在另一项名为RADIANCE的关键3期临床试验中，研究人员们在为期2年的时间里也观察到了较低的ARR。

目前，已有三款S1P受体调节剂获得FDA批准，除了前面提到的芬戈莫德和Zeposia以外，诺华公司开发的S1PR1/S1PR5调节剂西尼莫德（siponimod，英文商品名Mayzent也已在去年获得FDA批准。它还去年被中国国家药监局纳入优先审评，有望早日造福中国MS患者。而杨森（Janssen）公司也在日前向FDA递交了该公司的S1PR1调节剂ponesimod的新药申请（NDA）。

我们期待这些创新疗法能够为MS患者提供更多的治疗选择，缓解他们的疾病进展。

参考资料：

[1] U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s ZEPOSIA® (ozanimod), a New Oral Treatment for Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Retrieved March 26, 2020 from https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-bristol-myers-squibbs

[2] Chaudhry et al. (2017). Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators for the Treatment of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics，doi: 10.1007/s13311-017-0565-4

[3] This physician-scientist develops potent new medicines…fast. Retrieved March 24, 2020, from https://www.scripps.edu/support-us/your-impact/scientist-profile-hugh-rosen/index.html

[4] Multiple Sclerosis Discovery -- Episode 49 with Dr. Hugh Rosen. Retrieved March 24, 2020, from http://msdiscovery.libsyn.com/multiple-sclerosis-discovery-episode-49-with-dr-hugh-rosen

[5] 降血糖、降血脂、抗癌... 盘点今年有望上市的11款潜在重磅药, Retrieved March 24, 2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649991491&idx=1&sn=8f85ad71894907a2976edbb36aa8e7b7