肺癌是最常见的癌症之一，也是最容易受到环境因素影响而发病的癌症之一，由于最近来我国空气质量状况有下降的趋势，与之对应的是肺癌的发病率和死亡率却是水涨船高，在“肺癌治疗药物的过去、现在与未来”一文中，笔者概述了肺癌药物发展的现状，今日就对现在目前市场上已经上市或者即将上市的药物逐个进行盘点，其中的排名只是一家之言，这一排名不是按照销售状况而言的，毕竟大多数药物可以治疗多种癌症，其销售来源是有多种适应证渠道，此排名综合了销售状况、治疗肺癌的适应证范围、临床效果等，仅供参考。

1、Yervoy

Yervoy通用名Ipilimumab（依匹木单抗），是一种免疫调节剂，又称为免疫节点抑制剂，此类药物通过抑制免疫节点用来激活免疫系统，使免疫系统能够识别和杀伤肿瘤细胞，Yervoy的靶点是细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4），CTLA-4是一个重要的免疫节点蛋白，它可以通过下调免疫系统（降低细胞毒T淋巴细胞的活性），从而使肿瘤细胞避免被免疫系统清除， Ipilimumab就是通过关闭这种抑制机制使得细胞毒性T淋巴细胞可以重新识别并杀伤肿瘤细胞。目前Ipilimumab有多个针对肺癌的临床研究正在进行中，包括联合纳武单抗以及传统化疗药物用于治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌，此药有较好的治疗肺癌前景。

2、Xalkori

Xalkori通用名Crizotinib（克唑替尼），是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1抑制剂，2011年被FDA批准用于ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，Xalkori被批准主要是基于在临床试验中对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者客观缓解率达到50%到61% ，雅培分子诊断业务部门用于诊断ALK阳性的Vysis ALK Break Apart FISH（荧光原位杂交）探针试剂盒同时被批准。2016年FDA批准Xalkori用于治疗晚期ROS1-阳性非小细胞肺癌患者，这些肺癌患者在ROS1基因具有突变，这种突变大约仅影响1%非小细胞肺癌患者。FDA做出最新审批决定是基于50位ROS1-阳性非小细胞肺癌患者的研究结果，这50位患者的肿瘤都已经从原发位置发生广泛转移。结果显示2/3的参与者肿瘤缩小或者消失。这种改善持续了平均18.3个月的时间，在这一审批过程中，Xalkori先后被授予突破性治疗、优先审查地位以及孤儿药称号等。

3、Alecensa

Alecensa通用名Alectinib（阿雷替尼），是一种口服性ALK抑制剂，由中外制药和罗氏联合开发，2014年7月率先在日本被批准治疗ALK阳性的晚期或者复发非小细胞肺癌；

2015年12月FDA批准二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，Alecensa获得批准是基于两项单臂临床试验，这两项临床试验的受试者都是不再对克唑替尼治疗敏感的转移性ALK阳性NSCLC患者，他们接受了一天两次的口服Alecensa治疗。第一项临床试验有38%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了7.5个月。第二项临床试验有44%的患者达到了NSCLC肿瘤部分缩小，且疗效平均持续了11.2个月。

4、Opdivo

Opdivo通用名nivolumab （纳武单抗）是BMS推出的一款新型的PD-1抑制剂类靶向抗肿瘤药物，是被各路人士看好的一款重磅药物。

从2014年以来它被批准的上市的适应证已经多达4个，其中包括用于治疗晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。但是它在肺癌适应证上的战果没有扩大，2016年10月它治疗新诊断的肺癌三期临床研究宣布失败， 这个打击还是比较大的， BMS股票的价格立马下降16%，Opdivo广泛被认为在竞争激烈的PD-1抑制剂类新型抗肿瘤药物中处于领先地位。而它的销售额也证明了这一点，自从2014年上市后销售额直线上升，但是它一线治疗肺癌研究失败这个事实，说明了至少在肺癌方面，它还不能成为老大。

5、Tecentriq

Tecentriq通用名Atezolizumab，是罗氏旗下基因泰克开发的一种针对PD-L1的单克隆抗体， PD-L1是PD-1的配体，因此和PD-1单抗 Opdivo、Keytruda类似，Tecentriq的机理是同样是阻断PD-L1/PD-1相互作用。

2016年10月，Atezolizumab被FDA批准用于二线治疗转移性非小细胞肺癌适应患者包括经过铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展，具有EGFR或ALK基因异常，经其他靶向治疗后无效的患者。FDA的批准是基于名为POPLAR和OAK的两项临床试验研究的积极结果：POPLAR是一项全球性、多中心、开放标签、随机的2期临床试验，评估了Tecentriq与多西他赛相比，治疗经治复发性局部晚期或转移性NSCLC的患者的疗效和安全性，研究显示与用多西他赛治疗相比Tecentriq可以显着性的提高整体研究人群的中位生存期。另外Tecentriq 3线治疗非小细胞肺癌的上市申请处于FDA审批阶段，Tecentriq还有多达15项的肺癌临床试验正在进行中，其中7项一线初治肺癌的III期研究。

6、Cyramza

Cyramza通用名Ramucirumab（雷莫芦单抗），是一种全人源单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子受体2 （VEGFR2），其抗癌机制与阿瓦斯汀类似，都是通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。

2014年12月FDA批准Ramucirumab同紫杉醇联合用于治疗扩散性非小细胞肺癌治疗以及EGFR或者ALK突变的经过其他靶向药物治疗过的NSCLC。批准是基于一项来自六大洲的26个国家的1253名非鳞状细胞和鳞状细胞的非小细胞肺癌患者的国际研究，发现Ramucirumab比安慰剂组的总生存期延长了1.4个月，除此之外中位总生存期，平均无进展生存期，整体响应率等指标都有显着性改善。

7、Avastin

阿瓦斯汀通用名Bevacizumab，是一种抗血管表皮生长因子A （VEGF-A）单克隆抗体，它可以抑制肿瘤组织内的血管生长从而增强化疗疗效。

2006年FDA批准Bevacizumab用于联合传统化疗药物一线治晚期非小细胞肺癌，此批准是基于一项名为E4599的III期临床研究，此研究表明，经过阿瓦斯汀治疗后，病人的总体生存期提高了2个月。中国于2010年引进阿瓦斯汀，被批准用于治疗晚期结直肠癌，2015年重新注册，2017年到期。阿瓦斯汀的专利2022到期，因此目前被未受到仿制药物的影响，未来几年销售额还有上涨的空间。

8、Iressa

Iressa通用名为Gefitinib（吉非替尼），是一种表皮生长因子受体抑制剂（EGFR inhibitor），它应用于EGFR高表达或者突变的肿瘤治疗中，2003年FDA批准Gefitinib作为单一药物用于治疗扩散性传统化疗药物治疗失败的非小细胞肺癌（三线治疗），是最早被批准的应用于肺癌的靶向治疗药物，2015年FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌；2009年被欧盟批准全线治疗扩散性非小细胞肺癌。此药在国内的商品名为“易瑞沙”，是少有的已经引进国内的靶向抗肿瘤药物，一定程度上说明其在国外的应用已经非常成熟，这样才能被滞后的国内审批机构所接受，最新的发证时间是2014年，2019年到期。

9、Abraxane

Abraxane（注射用紫杉醇[白蛋白结合型]）是一种化疗药物，它通过抑制在正常细胞分裂过程中的微管蛋白裂解而抑制癌细胞的分裂与增殖，白蛋白作为紫杉醇的运送载体。

作为一种化疗药物其适应证非常广泛，几乎对常见的癌症都有治疗效果。2012年FDA批准Abraxane用于一线治疗非小细胞肺癌，2015年欧洲药品管理局批准Abraxane用于联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌。虽然现在靶向药物、免疫治疗等药物方兴未艾，但是化疗药物通常是癌症治疗的基础治疗方法，Abraxane是近几年少有的被批准的抗肿瘤化疗药物，其市场容量不可小视。

10、Keytruda

Keytruda通用名Pembrolizumab（派姆单抗）是默沙东推出的一款抗PD1单克隆抗体，是BMS的Opdivo的强有力的竞争对手，二者在PD1抑制剂的市场上的竞争也颇有看点和富有戏剧性。

不过在肺癌的市场Keytruda到目前为止应该还是领先Opdivo的：2015年10月Keytruda被批准用于二线治疗接受过传统化疗治疗后的肺癌：2016年10月FDA批准Keytruda用于一线治疗高表达PDL1同时无EGFR和ALK突变的的非小细胞肺癌，此次获批主要是基于一项名为keynote-024的随机、开放、III期临床试验的数据。keynote-024研究比较了Keytruda单药治疗与标准铂类药物化疗对转移性鳞状（18%）或非鳞状（82%） nsclc的治疗效果。结果表明与标准的含铂化疗相比，使用Kkeytruda的患者无进展生存期与总体生存率都得到了显着的改善。这样在肺癌方面Keytruda就逐渐确立的领先地位，织就了一张适应证大网。

肺癌治疗药物的过去、现在与未来

肺癌是我国最常见的癌症，根据中国卫生和计划生育局的统计，我国的因肺癌死亡的人数已经达到了41/10万人，高居所有癌症的榜首，而且发病人数和死亡人数曾逐年增多趋势，诱发肺癌的最大的风险因素是吸烟，研究发现80%的肺癌与吸烟相关，而我国近年来逐渐增多的雾霾天气无疑是肺癌发生的最大环境因素之一。

根据癌症源起的细胞类型不同，肺癌可以分为两大类：

非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC是最常见的肺癌，大约占据所有肺癌的85%-90%，发源于肺的上皮细胞，通常在肺泡或肺中央的支气管微管中。NSCLC又可分为两类：一类称为腺性肺癌（adenocarcinomas）：约占所有肺癌的40%，是非吸烟者最常见的肺癌类型，这种肺癌的进展速度比慢，是最容易治疗预后最好的类型。另一类被称为鳞状细胞肺癌（Squamouscell carcinoma），占据所有肺癌的25%—35%，发源于肺中央部分组成微小气道的鳞状细胞，这种癌症是NSCLC里面与吸烟关系最紧密的类型。

与非小细胞肺癌对应的当然就是小细胞肺癌（SCLC）了，SCLC占据所有肺癌的10-15%，是增殖和扩散速度最快的癌症，也是目前最难治疗的癌症，几乎所有的小细胞肺癌都与吸烟有关（吸烟人士要注意了，虽然吸烟不一定引发癌症，一旦得病就是比较凶猛的…）。

肺癌的传统治疗方法

早期NSCLC可以用手术切除部分或者全部被癌细胞扩散的肺组织，手术后再结合放疗来去除残留的癌组织，同时防止复发。中晚期的NSCLC患者在手术治疗前一般要接受化疗，控制癌细胞的扩散以帮助手术过程中更好的切除病变组织。而小细胞肺癌比较难治，这种病发展很快，通常发现时已经扩散转移到身体的其他部位了，这样就很难进行手术或者放疗，因此化疗是小细胞肺癌的首选治疗方法。

上述的方法目前仍然是治疗肺癌的重要组成部分，但是它们不同程度上都有或大或小的副作用，化疗是10年前肺癌治疗的核心环节，化疗药物是针对快速分裂的细胞，因此它不仅对癌细胞而且对快速分裂正常细胞也造成很大的伤害，而接受化疗病人的表象就是脱发、口腔溃疡、疲倦、恶心、容易挫伤和流血，抵抗能力减弱。放疗带来的副作用与化疗相似，这些副作用通常会给病人带来精神压力，使得病人的整体健康程度和生活质量大大下降。

随着对肺癌分子机制不断深入了解，一些有别于传统化疗药物的靶向药物在10年前开始出现，两款酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在2003年和2004年相继上市，这些药物的作用机制是抑制酪氨酸激酶参与的细胞生长信号。酪氨酸激酶抑制剂对表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺癌病人效果较好，酪氨酸激酶在EGFR控制的信号途径中发挥着重要作用。这些早期的治疗方法对发展速度比较慢的腺性肺癌类型的NSCLC比较有效，但是其他更加恶性的肺癌需要更加先进的治疗方法。

肺癌药物现状：多种靶向药物为病人提供新的希望

过去10年研究者不断探索肺癌的分子机制，来为患者制造更好的治疗药物。对于NSCLC来说，已经有多个靶向药物上市，而且大多数的药物都是口服，这样增加了病人服药的依从性，应用这些药物可以最大程度上的减少或者免除传统的手术、化疗、放疗等治疗方法。

EGFR抑制剂

上文提到10年前靶向于EGFR的药物就已经被研发出来，但是当时人们对EGFR突变是如何影响肿瘤生长的知之甚少，如今研究者已经掌握特定的EGFR突变体是在肿瘤中发挥着何种作用，多种针对不同突变型的EGFR的新药被批准上市，医生也就可以针对病人不同的突变而对症下药。由于肿瘤细胞的突变性比较强，可能病人对一种EGFR抑制剂已经产生抗性，但是还可以用另外一种EGFR抑制剂来治疗，早期的EGFR抑制剂于已经发展成为鳞状细胞肺癌的NSCLC无能为力。 2013年FDA批准了新型的EGFR抑制剂Afatinib用于治疗鳞状细胞肺癌，成为首个治疗此病的靶向药物；2015年FDA批准了EGFR单克隆抗体Necitumumab用于治疗鳞状细胞肺癌。

ALK抑制剂

近年来研究者发现了可以促进肺癌进展的另外一些基因突变，大约有5%的NSCLC病人是退行性淋巴激酶阳性（ALK+）型，即他们的ALK激酶发生了突变，同其他酪氨酸激酶家族类似，异常的ALK可以导致肿瘤细胞的快速增殖及扩散，ALK抑制剂可以有效的遏制ALK+病人肿瘤组织的生长，有的治疗甚至可以使肿瘤组织萎缩。2011年FDA以快速通道批准ALK抑制剂Crizotinib治疗后期或者扩散型NSCLC患者，最近研究者还发现Crizotinib对NSCLC的罕见型突变ROS-1也有治疗效果，虽然此种突变类型仅占NSCLC的1%，但是其他类型的肿瘤上也发现了这种突变，这个发现还是很有价值的。已经上市的ALK抑制剂还有Ceritinib和Alectinib。

血管生成抑制剂

由于肿瘤组织快速生长，因此它们需要大量的营养和氧气，这些都需要血管供应到相应部位，因此肿瘤组织的血管网络非常复杂，血管生成非常迅速，血管的生成信号传递主要由血管表皮生长因子（VEGF）及其受体来完成，血管生成抑制剂就是靶向于这二者其一，2006年FDA批准靶向于血管表皮生长因子A （VEGFA）的单抗Bevacizumab，用于治疗扩散性NSCLC，目前Bevacizumab已经成为最常用的抗癌药物之一，销售额常年保持在60亿美元以上。2014年血管表皮生长因子受体2 （VEGFR2）单抗Ramucirumab被批准用于同化疗药物联合治疗扩散性NSCLC。

PD-1/PD-L1抑制剂

肿瘤细胞内部产生了阻止正常免疫系统功能的机制，这样异常的肿瘤细胞就不会被自身的免疫系统所清除。研究发现将程序性细胞死亡蛋白和它的受体（PD-1 /PD-L1）抑制就可以引发免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，目前已经有两种PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab用于治疗NSCLC。

抗肺癌新药观察：免疫治疗药物或可帮助治愈肺癌

目前全球有超过200种抗肺癌药物处于临床研究阶段，其中至少处于III期临床研究阶段的新型药物如下表所示，可以看到这些药物大部分都是治疗各种类型的NSCLC，对于更凶猛的小细胞肺癌（SCLC），目前还没有新药处于III期临床阶段。在这些新药中除了针对各种靶向药物外，还有一些是更为新型的免疫治疗药物，包括抗癌疫苗和免疫节点抑制剂。

抗癌疫苗

抗癌疫苗分为预防型与治疗型，预防型抗癌疫苗用于因病毒感染而引起的癌症，如宫颈癌（多是由HPV感染而引起），而治疗型抗癌疫苗属于癌症免疫治疗的一种，与其他抗癌药物不同的是它们并不直接作用于癌细胞，它的作用过程简要来说是这样的（见图1）：向体内注入经过特殊处理过的一种或者数种癌细胞上特有的抗原，抗原引发体内的免疫反应，导致T细胞激活和相应抗体的产生。杀伤性T细胞可以直接杀死特定的癌细胞，抗体识别癌细胞表面的抗原然后结合到癌细胞上，帮助免疫系统清除癌细胞。而在抗癌疫苗的升级版——树突状细胞免疫疗法中，抗原是直接从病人自身上获取的，而且同时从病人身体上抽取造血干细胞，在体外分化成树突状细胞这种抗原识别能力最强的免疫细胞，与从病人身体上提取的癌症抗原一起孵育后再注入病人的体内，这样病人的免疫系统就会对癌细胞产生更为准确和强大的免疫反应和记忆，既可以帮助治疗也可预防复发（图2）。对于晚期肺癌这样的重疴，抗癌疫苗是个非常具有前景的治疗方法。

免疫节点调节剂（Immune Checkpoint Regulators）

获得性免疫系统的启动是一个比较复杂的机制，需要抗原呈递细胞和T细胞的共同作用，在正常的机体中，激活和抑制信号保持着一个完美的平衡。任何一方遭受破坏就会导致自身免疫或者免疫不足。在获得性免疫系统的激活中有很多节点（Checkpoint），这些节点对免疫系统发挥正常功能起到非常重要的作用，在肿瘤病人中这些节点的功能失调，而免疫节点调节剂的功能就是使获得性免疫系统重新能够识别癌变的细胞并杀死它们，这是一个双管齐下的过程，一方面加强T细胞的激活，另一方面增强癌细胞的免疫原性。PD1/PDL1抑制剂就属于免疫节点调节剂的一种，目前已经有多种PD1抑制剂上市。另外处于临床研究阶段的免疫节点调节剂还有细胞毒性T细胞抗原4 （CTLA-4）抑制剂，吲哚胺2,3加双氧酶（IDO）通路抑制剂等。

近10年从传统的手术化疗，到靶向抗肿瘤药物再到免疫调节药物，治疗肺癌的方法不断的发展和丰富，这为患者提供了更多的选择和希望，肺癌也从一个几乎是绝症到治愈率越来越高的疾病。

来源：中国药房 抗体圈